化学合成。
化学合成
路线1（EP1577302, 2005）
- 步骤: 将4-羟甲基苯甲酸甲酯（1.00g）溶解于二氯甲烷（20ml）中，加入三乙胺（0.9ml），冰冷却下加入甲磺酰氯（0.70g）的二氯甲烷溶液（5ml），室温搅拌15h；反应液用二氯甲烷稀释，水洗、无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除溶剂；残余物溶于乙腈（12ml），加入氰化钾（0.80g）和18-冠-6（0.16g），室温搅拌40h；减压浓缩后用二氯甲烷稀释，水洗、干燥，减压蒸馏除溶剂，硅胶柱色谱（二氯甲烷）纯化，重结晶得产物。
- 条件: 0-20℃（反应1），20℃（反应2），15h（反应1），40h（反应2）
- 产率: 86%
- 参考文献: EP1577302, 2005, A1, Page/Page column 117
路线2（US2009/23707, 2009; US2007/219240, 2007; J Med Chem, 1998, 1998, 2003）
- 步骤: 40℃下，氰化钠（20g, 0.41mol）的二甲基亚砜溶液滴加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯（52g, 0.227mol）的二甲基亚砜溶液，搅拌90min，冷却；室温下用饱和氯化钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩；柱色谱（二氧化硅，己烷:乙酸乙酯0→5%）纯化得产物。
- 条件: 40℃，1.5h
- 产率: 55%
- 参考文献: US2009/23707, 2009, A1, Page/Page column 26; US2007/219240, 2007, A1, Page/Page column 31; J Med Chem, 1998, 41, 26, 5219-5246; J Med Chem, 2003, 46, 3, 345-348
路线3（WO2012/117421, 2012）
- 步骤: 4-(溴甲基)苯甲酸甲酯（20g, 87.3mmol）溶解于乙腈（100ml），分批加入三甲基甲硅烷基氰化物（TMSCN, 12ml, 96mmol）和四氟化丁基铵（TBAF, 25g, 96mmol），搅拌30min；逐滴加入上述溶液，升温至80℃搅拌30min；减压蒸馏除溶剂，柱色谱纯化得产物。
- : 80℃，1h
