849217-64-7 N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
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用途与制备
路线1：合成849217-64-7 产率：89% 合成条件：Stage #1: With oxalyl dichloride In tetrahydrofuran at 15 - 20℃; Industry scale Stage #2: With potassium carbonate In tetrahydrofuran at 15 - 20℃; for 3 h; Industry scale 实验步骤：实施例3：N-[3-氟-4-（{6-（甲氧基）-7-[（3-吗啉-4-基丙基）氧基]喹啉-4-基}氧基）苯基结晶的进一步制备和表征-N' -（4-氟苯基环丙烷-1,1-二甲酰胺。化合物（I），形式B. 3.1：化合物（I），结晶形式B的制备。[0079]至干燥的反应器（反应器1）加入1-（4-氟苯基氨基甲酰基）环丙烷羧酸（21.5kg），THF（76kg）和N，N-二甲基甲酰胺（DMF，0.09kg），在20℃下搅拌直至溶解。将反应器冷却至约15℃并在38分钟内加入草酰氯（12.7kg），同时保持反应器内部温度低于20℃。当加入完成时，用THF（3kg）冲洗转移管线，加入在约20℃下1小时后，向反应器中再加入0.6kg草酰氯和2kg THF，重复加入另外的草酰氯（0.6kg）和THF（2kg）的过程。第二然后第三次用较少量的草酰氯（0.13kg）和THF（2kg）。向单独的反应器（反应器2）中加入水（60L），K2CO3（11.1kg），3-氟-4-[（6-（甲基氧基）-7-{[3-（4-吗啉基）丙基]氧基}-4-喹啉基）氧基]苯基}胺（32.5kg，参见CAS Reg.第479690-10-3号和US2004/0242603）和THF（177kg）和反应器内容物调节至约15℃。将反应器1的内容物加入反应器2中，同时将反应器2中的温度保持在低于20℃。用THF（5kg）冲洗反应器1，将其转移到反应器2中，并将反应器2的内容物的温度调节到约20℃。约3小时后，加入171千克0.8M K2CO3水溶液和乙酸异丙酯（119千克），将混合物搅拌10分钟，沉降，弃去下层水层。再加入171千克0.8M K2CO3水溶液，混合，沉降，再次弃去水层。加入水（137kg），混合，沉降，再次弃去水层。加入蒸汽活化的粉末状碳（来自Norit Americas，Inc.的Darco G-60）（3.4kg）和乙酸异丙酯（3kg），搅拌约2.5小时，然后通过含有硅藻土的过滤器转移到单独的反应器中（反应器3）。将反应器2用乙酸异丙酯（各33kg）冲洗两次，将其通过上述过滤器并与反应器3中所含的批料合并。在真空下将反应器3的内容物浓缩至最终体积约104L，同时保持温度低于50℃。加入异丙醇（161kg）并再次将反应器3的内容物在真空下浓缩至最终体积约104L，同时保持温度低于50℃。再次加入异丙醇（161kg），在真空下将反应器3的内容物浓缩至最终体积约100L，同时保持温度低于50℃。将反应器3的内容物温热至约75℃，保持约80分钟，并冷却至约55℃。将庚烷（1kg）与约1％异丙醇混合，在约55℃下加入反应器中，并将该批料保持约70分钟直至观察到结晶。将与约1％异丙醇（46kg）混合的庚烷加入到反应器中，同时将反应器内容物保持在约55℃，并将反应器内容物在此温度下再保持75分钟。在约5小时内将反应器内容物冷却至约20℃并在该温度下再保持约12小时。将反应器内容物冷却至约5℃并在该温度下保持约1小时。将反应器3的内容物转移到过滤干燥器中，并用异丙醇（18kg）和庚烷（8kg）的混合物冲洗。将过滤干燥器的内容物在约50℃下干燥约56小时，得到42.8kg（89％）化合物（I）结晶形式B，为灰白色粉末。 参考文献：
路线2：合成849217-64-7 产率：72% 合成条件：With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 90℃; for 5 h; 实验步骤：机械搅拌的环丙烷-1,1-二羧酸[3-氟-4-（7-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基）-苯基]-酰胺（4-氟-苯基）-酰胺的浆液向（DMF（250mL）中的（16.6g，32.8mmol）和碳酸钾（13.6g，98.6mmol）中加入4-（3-氯丙基）-吗啉盐酸盐（13,7.92g，39.6mmol）。将所得混合物在90℃下加热5小时（直至苯酚完全消耗）。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水（900mL）中，然后用EtOAc（3X）萃取。合并的萃取液用5％LiCl（aq.）（3X）和盐水（1X）洗涤，然后用MGSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱[硅胶，4级梯度系统：1）EtOAc进一步纯化作为棕色固体得到的粗产物（18.8g）; 2）EtOAc：MeOH：7N NH3/MEOH（95：5：0.5）; 3）DCM：MeOH：7N NH3/MEOH（95：5：0.5）; 4）DCM：MeOH：7N NH3/MEOH（93：8：1）]，得到N-[3-氟-4-（{6-（甲基氧基）-7-[（3-吗啉-4-基丙基）氧基]得到喹啉-4-基}氧基）苯基]-N-（4-氟苯基）环丙烷-1,1-二甲基甲酰胺，为灰白色固体（15.0g，72％收率）。 参考文献：
路线3：合成849217-64-7 产率：70.9% 合成条件：With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 85℃; for 6 h; 实验步骤：向100ml反应烧瓶中加入N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-羟基喹啉-4-基]氧基]苯基]-N' -（4-氟苯基）环丙烷-1,1-二羧酰胺5.4g，1.8g碳酸钾，DMF 30ml，并在搅拌下加热至85℃。将2.1g N-（3-氯丙基）吗啉溶解在DMF中后，滴加到上述反应溶液中6小时。将冷却至室温的反应溶液倒入150ml水中，用二氯甲烷（100ml×2）萃取，用无水硫酸钠干燥过夜。过滤，真空蒸馏二氯甲烷，柱色谱（流动相V/V：二氯甲烷/甲醇=8/1）4.8g（70.9％）浅黄色固体 参考文献：