144701-48-4 替米沙坦

运输信息：常温运输。危险描述：WGK Germany:2，海关编码:2933995300，存储类别:11 - 可燃固体，毒害物质数据:144701-48-4(Hazardous Substances Data)

替米沙坦是一种有效的血管紧张素II 1型受体拮抗剂；用于治疗原发性高血压；替代血管紧张素Ⅱ受体与ATⅠ受体亚型高亲和性结合，在ATⅠ受体位点无任何部位激动剂效应，选择性与ATⅠ受体结合，该结合作用持久；对其他受体无亲和力；不抑制人体血浆肾素，亦不阻断离子通道；不抑制血管紧张素转换酶Ⅱ；在人体给予80mg替米沙坦几乎可完全抑制血管紧张素Ⅱ引起的血压升高，抑制效应持续24小时，在48小时仍可测到；首剂后3小时内降压效应逐渐明显；在治疗开始后4周可获得最大降压效果，并可在长期治疗中维持；治疗如突然中断，数天后血压逐渐恢复到治疗前水平，而不出现反弹性高血压；治疗组的患者干咳发生率显著低于血管紧张素转换酶抑制剂治疗组；药代动力学显示：作用迅速(0.3h)，持续时间长 (35.4h)，降压时对心率的影响小；同依那普利比较：降压效果优于依那普利，两者同利尿剂合用，效果仍为替米沙坦好，且咳嗽发生率少；同赖诺普利比较：降压(收缩压和舒张压)效果更为明显，咳嗽发生率替米沙坦组（16%）明显低于赖诺普利组（60%）；同阿替洛尔比较：降压效果相当，副作用(阳痿和疲劳)发生率低；同氨氯地平比较：替米沙坦组在服药后的四小时内和早上六点到十二点显著性地降低心率；具有受体作用的专一性，抗高血压作用显著，具有良好的利尿作用，能改善心肌狭窄障碍，用药安全，耐受性良好，1日1次，服用方便。

医药

路线1：以替米沙坦EP杂质C为起始原料

• 步骤：与实施例1-1中纯化的化合物b反应合成化合物c；化合物c水解得到替米沙坦。
• 条件：合成化合物c时，溶剂为叔丁醇（t-BuOH），碱为叔丁醇锂；对比不同碱性条件（吡啶、DMAP、Et3N、K2CO3、KOAc、NaOEt、NaH及Na/MeOH），室温下使用Na/MeOH体系，70℃下反应；水解反应使用3N NaOH/THF体系。
• 收率：叔丁醇锂条件下收率54%；Na/MeOH体系室温收率66%，70℃收率71%；1g规模放大实验收率70%；水解反应收率93%。
• 参考文献：[1] Patent: KR2018/29401, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0111; 0114; 0118 [2] Journal of Chemical Research, 2010, # 2, p. 95 - 97 [4] Journal of Medicinal Chemistry, 1993, vol. 36, # 25, p. 4040 - 4051

路线2：以2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸为起始原料

• 步骤：与N-甲基邻苯二胺在多聚甲醛中反应环合形成2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑；接着和2-(4-溴甲基苯基)苯甲酸叔丁酯进行烷化；得到的产物水解得到替米沙坦。
• 条件：环合反应温度为150℃；烷化反应溶剂为二甲亚砜，碱为叔丁醇钾；水解反应溶剂为二甲基甲酰胺，试剂为三氟乙酸。