替拉鲁替尼是一种BTK抑制剂，于2020年3月在日本获批用于治疗复发或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤；通过选择性共价结合BTK的半胱氨酸-481残基抑制BTK活性，治疗B细胞恶性肿瘤；相比伊布替尼对EGFR、ITK等激酶选择性更高，非靶向毒性更少；由Ono Pharmaceutical和Gilead Sciences共同开发的口服BTK抑制剂
医药
合成路线
- 起始原料: 4-苯氧基苯胺（384）与氯代丙二酸二乙酯（385）
- 步骤1: 在水和相转移催化剂（TBAB）存在下反应，生成氨基丙二酸二乙酯（386）
- 步骤2: 与甲酰胺酸乙酯缩合，生成嘧啶衍生物387（产率87%）
- 步骤3: 在DMF中用三氯氧磷处理387，转化为二氯代芳基系统388，同时苯胺氮发生N-甲酰化（可能通过Vilsmeier-Haack机制）
- 步骤4: 与化合物389进行选择性取代反应（需精确控制化学计量比以保证转化率）
- 步骤5: 用氢氧化钠处理去除甲酰基，得到二胺中间体390
- 步骤6: 通过CDI介导反应建立氮杂苯并咪唑酮结构，再与苄胺（392）进行第二次SNAr反应，酸性去保护后生成二胺393（二盐酸盐形式）
- 步骤7: 通过T3P介导的酰胺化反应，将393与丁酸（394）反应，生成替拉鲁替尼盐酸盐
