4291-63-8 克拉屈滨

中文名称: 克拉屈滨
英文名称: Cladribine
CAS号
分子式

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名称和标识

中文名: 克拉屈滨
英文名: Cladribine
CAS号: 4291-63-8
分子式: C10H12ClN5O3
分子量: 285.69
中文别名: 2-氯-2'-脱氧腺甙; 2-氯-2'-脱氧腺苷; 克拉曲滨; 克拉利宾; 2-氯-2'-脱氧腺嘌呤核苷; 2-氯-9-(2-脱氧-β-D-呋喃阿拉伯糖基)腺嘌呤; 2-氯脱氧腺苷
英文别名: 2-CHLORO-2'-DEOXYADENOSINE; 2CDA; 2-CL-DADO; CDA; 2-Chloro-6-amino-9-(2-deoxy-b-D-erythro-pentofuranosyl)purine; Litak; 2-Chloro-9-(2-deoxy-β-D-arabinofuranosyl)adenine; 2-Chloro-2'-deoxy-adenosine; CldAdo; Cladrivine; Cladaribine; 2-Chlorodeoxyadenosine; Movectro; Leustatin

物化属性

LogP: 0.02
PSA: 119.31000
储存条件: -20°C
外观: 白色至浅黄色结晶固体，固化后变为棕色
密度: 2.03±0.1 g/cm³
折射率

安全信息

安全说明

危险品运输编号:UN 2811 6.1 / PGIII；WGK Germany:3；RTECS号:AU7357560；海关编码:29349990；存储类别:6.1C - 可燃，急性毒性类别3；危险性类别:急性毒性类别3（经口）、生殖细胞致突变性类别2、生殖毒性类别2、特异性靶器官毒性-反复接触类别1；毒害物质数据:4291-63-8；毒性:LD50 intraperitoneal in mouse: 150mg/kg

生产及用途

用途与制备

主要对毛细胞白血病疗效很好，对其他淋巴瘤及白血病亦有效；为耐腺苷脱氨酶的脱氧腺苷类似物，用于活动性毛细胞白血病；Cladribine (Leustatin, 2-CdA, 2-chlorodeoxyadenosine, 2-Chloro-2′-deoxyadenosine, CldAdo)是一种腺苷脱氨酶抑制剂，作用于U266， RPMI8226，和MM1.S细胞，IC50分别约为2.43 μM， 0.75 μM，和0.18 μM；Cladribine对毛细胞白血病(HCL)，一种慢性B淋巴细胞增生疾病发挥显著的活性，延长完全缓解期；Cladribine诱导DNA链断裂累积，随后激活淋巴细胞中抑癌基因p53；Cladribine可能调节MM细胞中STAT3活性；Cladribine剂量依赖性抑制U266，RPMI8226和MM1.S细胞的增殖/存活；Cladribine治疗逐渐增加细胞周期中G1期的细胞比例，并减少S期细胞；Cladribine处理24小时后似乎能够增加U266细胞中G2-M期的比例；在RPMI8226和MM1.S细胞中都能观察到cladribine诱导的细胞凋亡剂量依赖性增加；0.2 μM cladribine治疗时间依赖性显著诱导MM1.S 中caspase-3，-8，和-9激活和PARP裂解；Cladribine剂量依赖性显著降低磷酸STAT3 (P-STAT3)水平，但是不影响总STAT3蛋白质水平；Cladribine在HSB2细胞中具有浓度依赖性诱导细胞凋亡的潜能；Cladribine以剂量依赖的方式抑制原代肥大细胞(MC)和MC系HMC-1生长，含有KIT D816V的HMC-1.2细胞与KIT D816V缺失的HMC-1.1细胞相比，具有较低的IC50值；Cladribine降低CD14；Cladribine (0.7-3.5 mM)和/或diltiazem (2.4 mM)，腹腔注射到成年斑马鱼，通过HPLC分析心血管健康的潜在标志物，红血球(RBC)裂解物嘌呤核苷酸(例如ATP)的水平；Diltiazem增加RBC ATP浓度，该作用被共注射cladribine所抑制；Ia 和s.c.给药后，伴随双相下降，Cladribine血浆浓度急速减少；单剂Cladribine 以1 mg/kg ia 和 2 mg/kg s.c. 注射后，AUC和t1/2β分别为0.66: 1.2 μg ×h/mL和3.5: 4.5小时。

医药

路线1：以2,6-二氯嘌呤和1-氯-2-去氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α-D-赤式-呋喃戊糖为原料

步骤1：2，6-二氯嘌呤(I)(0.95g，5mmo1)和氢化钠(50%分散油，0.25g，5.2mmo1)悬浮于35ml无水乙腈，在室温及氮气保护下搅拌30min；在搅拌下20min内分批加入1-氯-2-去氧-3，5-二-O-对甲苯甲酰基-α-D-赤式-呋喃戊糖(Ⅱ)(1.95g，5mmo1)；加毕，再搅拌15h；滤去少量不溶物，滤液浓缩；剩余的油状物经硅胶柱层析，用甲苯-丙酮(9：1，体积比)洗脱；得到的固体再用乙醇结晶，得1.60g化合物(Ⅲ)，收率59%，熔点159-162℃。
步骤2：化合物(Ⅲ)(2.50g，4.6mmo1)溶于60ml饱和氨的甲醇溶液(0℃饱和)，在100℃搅拌5h；蒸发至干，剩余物经硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(8：2，体积比)洗脱；再乙醇结晶，得0.87g克拉屈滨，收率71%，熔点220℃(软化)。

步骤1：1-甲氧基-2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α,β-D-呋喃型核糖的制备：在反应瓶中加入甲醇120ml和2-脱氧核糖10g(74.5mmol)，搅拌溶解，加入1%氯化氢甲醇溶液20ml，室温搅拌25min，用固体NaHCO3 2.5g调至pH7，过滤，滤液减压蒸除甲醇，加入吡啶(50ml×3)，浓缩至浆状再溶于吡啶60ml中；搅拌，冷至0 ºC滴加对甲苯甲酰氯22ml(160mmol)，滴毕，室温搅拌反应过夜；加入冰水150ml，用二氯甲烷(50ml×3)提取，合并有机层，依次用饱和NaHCO3溶液和2mol/L盐酸洗，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液浓缩，剩余物热溶于甲醇60ml，加入柱色谱分离得的洗脱组分(流出液)浓缩，冷却，析晶，过滤，干燥得白色粉末1-甲氧基-2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α,β-D-呋喃型核糖18.8g，收率65.6%。
步骤2：1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α- D-顺-呋喃核糖的制备：在反应瓶中加入1-甲氧基-2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α,β-D-呋喃型核糖5g(13mmol)和乙酸16ml，搅拌下滴入饱和氯化氢乙酸溶液25ml和乙酰氯2ml，不再出现白色固体后停止搅拌，加入1.5倍体积的无水乙醚，搅拌1~~2h；过滤，得白色粉末3.56g，收率70.4%，mp114~~118 ºC(文献[9]报道收率58%，mp108~111 ºC)。
步骤3：2-氯-6-氨基嘌呤的制备：在反应瓶中加入甲酰胺100ml和10g(72.5mmol)，搅拌下通入氨气，缓慢升温至100 ºC反应6h；放冷，过滤，滤饼用甲酰胺洗涤(甲酰胺母液可套用)后投入到1mol/LNaOH水溶液200ml中，搅拌10min，过滤，滤饼用1mol/LNaOH溶液洗，合并滤液和洗液，用乙酸调至pH中性，析出固体，过滤，滤饼用水洗，干燥得黄色粉末2-氯-6-氨基嘌呤7.6g，收率84.7%，直接用于下步反应。
步骤4：2-氯-2’-脱氧-3’ ,5’ -二-O-对甲苯甲酰基腺嘌呤的制备：在反应瓶中加入甲醇300ml和甲醇钠7.2g(133mmol)，搅拌溶解，再加入2-氯-6-氨基嘌呤22.5g(133mmol) 的甲醇260ml溶液，室温搅拌反应20min；蒸除甲醇，加入丙酮350ml，浓缩至干，残余浆状物溶于丙酮1300ml，N2保护下加入1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α- D-顺-呋喃核糖22.9g(58.9mmol)，搅拌反应(室温下)大约2h，TLC跟踪反应至1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α- D-顺-呋喃核糖消失；过滤，滤液浓缩，剩余物用乙醇重结晶，得白色粉末20.9g收率69.1%，mp184~~188 ºC(文献[8]报道收率60.2%，mp192~~194 ºC)。
步骤5：克拉屈滨的合成：在反应瓶中加入甲醇75ml甲醇钠0.44g(8.1mmol)，搅拌下加入白色粉末1g(1.9mmol)室温搅拌1.5h；用乙酸调至pH中性，过滤，滤液进行浓缩，用正己烷搅拌捣碎研磨(正己烷用量4~~5ml)，倾去上层清液，剩余物用95%乙醇8ml重结晶，得白色粉末克拉屈滨0.37g，收率66.7%，mp208~~212ºC(文献[6]报道收率62%，文献[8]报道mp210~214 ºC)。