路线1：6-溴咪唑并[1,2-A]吡啶-3-羧酸乙酯水解法
- 原料：6-溴咪唑并[1,2-A]吡啶-3-羧酸乙酯（12400g，溶解于51L乙醇中）；固体化合物6（9500g）；氢氧化钠溶液（9884g NaOH固体溶解于38L水中）；浓盐酸（约15L）；乙酸乙酯；庚烷；甲醇
- 步骤：
- 室温氮气保护下，将6-溴咪唑并[1,2-A]吡啶-3-羧酸乙酯乙醇溶液加入不锈钢反应釜
- 加入固体化合物6
- 加热至回流（约78℃），搅拌1-2天（HPLC监控反应）
- 冷却至室温，30分钟内滴加氢氧化钠溶液（内部温度<35℃）
- 再次加热至回流（约78℃），维持3-4小时（HPLC监控反应）
- 冷却后，40-45℃减压蒸馏除去乙醇（约5体积）
- 冷却至室温，加入水（57L）
- 乙酸乙酯（2×38L）洗涤水相
- 水相冷却至0-5℃，浓盐酸调节pH至1-2
- 0-5℃搅拌1-2小时，过滤
- 滤饼用水（2×38L）和丙酮（2×19L）洗涤，干燥1-2小时
- 干燥固体转移至反应釜，加入庚烷（95L），室温搅拌4-5小时
- 过滤，庚烷（2×19L）洗涤
- 固体悬浮于甲醇（75L），室温搅拌2小时
- 过滤，甲醇（2×5L）洗涤
- 50℃真空干燥至恒重
- 产物：6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸（灰白色至白色固体）
- 收率：83.3%
- 纯度：HPLC纯度99.2%
- 表征：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.4 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.85-7.67 (m, 2H)
- 参考文献：
[1] Patent: WO2011/50245, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 105
[2] Patent: WO2013/71272, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00298-00320
[3] Patent: WO2014/151147, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 00641
[4] Patent: US2015/30588, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 67
