144494-65-5 替罗非班

运输信息：常温运输，包装组II。危险描述：WGK Germany:3，RTECS号:YP2364100，存储类别:11 - 可燃固体，危险性类别:眼部刺激 类别2、经皮刺激 类别2、特异性靶器官毒性-一次接触，类别3，毒害物质数据:144494-65-5

抗血栓形成药，用于治疗不稳定的心绞痛；与肝素合用治疗急性冠脉综合征，包括不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者，以及行经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)或动脉粥样斑块切除术的患者；预防心脏缺血事件，预防与治疗冠状动脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。

医药

路线1：

• 步骤1：制备N-正丁基磺酰基-L-酪氨酸（Ⅲ）
  • 将L-酪氨酸（Ⅰ）1040.0g（5.74mol）、20.8L乙腈和N,O-双(三甲硅基)三氟甲基乙酰胺（BSTFA）3103.0g（12.05mol）混合，温和回流2h；冷至40℃，加入吡啶544.8g（6.89mol）和正丁基磺酰氯989.0g（6.31mol），70℃反应3h，室温反应14h；蒸出部分溶剂，剩余油状物加20.8L 15%硫酸氢钾搅拌1h，乙酸异丙酯提取，Ecosorb S-402处理，浓缩后乙酸乙酯-己烷重结晶得白色固体，收率84%，熔点125～126.5℃。
• 步骤2：制备4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐（Ⅵ）
  • 将4.1L四氢呋喃和4-甲基吡啶838.2g（9.0mol）混合冷至-70℃以下，缓慢加入1.41mol/L正丁基锂己烷溶液7.02L（保持内温≤-50℃），得橙色沉淀溶液；冷至0℃后缓慢加入冷至-70℃的3-溴-1-氯丙烷1487.8g（9.45mol）的1.5L四氢呋喃溶液（保持内温≤-65℃），缓慢升至0℃放置过夜；加9L水搅拌分层，水层用5L乙酸异丙酯提取，有机层40℃减压浓缩至1/3体积，冷至-10℃加3L 9.0mol/L氯化氢乙酸异丙酯溶液搅拌1h，过滤收集固体用四氢呋喃洗涤，真空氮气流干燥得白色固体，收率92%，熔点119～120.5℃。
• 步骤3：制备N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-吡啶基)丁基]-L-酪氨酸（Ⅶ）
  • 将化合物（Ⅲ）1386.3g（4.60mol）和化合物（Ⅵ）1137.8g（5.52mol）溶于16.56L二甲亚砜，15min内加入3mol/L氢氧化钾水溶液5.52L（16.56mol），加碘化钾7.64g（46.0mmol），60～65℃加热36h；冷至室温用46L 0.25mol/L氢氧化钠溶液稀释，23L叔丁基甲基醚提取弃去有机层；水层用2.0kg Ecosorb S-402和150g Nuchar SA处理搅拌1h，过滤后滤液加2.5kg氯化钠搅拌30min，加50%乙酸调pH至4.80，搅拌2-3h，过滤收集固体水洗，40℃减压氮气干燥得米色固体，收率80%，纯度95%。
• 步骤4：制备替罗非班及盐酸盐
  • 将化合物（Ⅶ）1.051kg（2.42mol）和10%钯-炭催化剂53g溶于14L乙酸，0.28MPa氢压60℃氢化至完全（约5.5h），过滤催化剂后滤液浓缩至黏稠油状（含约1kg乙酸），加15L水制成6%乙酸水溶液室温搅拌18h，过滤收集固体水洗，40℃减压氮气干燥得白色固体替罗非班，收率97%，熔点223～225℃；将替罗非班316.0g（0.717mol）溶于9.5L乙酸异丙酯，室温搅拌后滴加120ml浓盐酸（保持内温19℃），滴毕搅拌5h，氮气流下过滤收集固体用乙酸异丙酯洗涤，真空氮气流干燥得盐酸替罗非班，收率98%，熔点131～132℃。