981-34-0 9β,11β-环氧-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-17α,21-二醇-3,20-二酮

危险性质：否

化学合成

路线1：化学合成法

• 产率：75%
• 合成条件：at 25 - 30℃; for 1 h; Inert atmosphere
• 实验步骤：向溴洗涤槽中加入180L二氯甲烷和64L水，并在搅拌下倒入步骤（1）中的倍他米松溴化物产物，控制内部温度25-30℃并搅拌30分钟直至洗涤溴。将有机层放入液体储罐中，并用氮气将罐中的有机层压入环氧反应罐中。将反应混合物搅拌30分钟，水层用40L二氯甲烷萃取两次，将有机层萃取到进料液罐中，用氮气将混合物加压到环氧反应罐中。环氧反应罐加入182L甲醇，冷却至-6~-2℃，氮气保护，控制温度在-6~-2℃之间，滴加亚硫酸钠和氢氧化钠溶液（6.4kg亚硫酸钠和7.2kg氢氧化钠溶于30L水中，加11.2L甲醇，25-30℃溶解）；滴毕，控制温度-50℃，反应2.5小时；取样HPLC检测，温度-55℃，加入50L冰醋酸溶液32L，搅拌25分钟，测定溶液pH值应为5-6（用3.8-5.4和5.4-7两种精密试纸）；将环氧反应液倒入环氧浓缩罐中，常压浓缩至内部温度45-55℃，然后浓缩至液体物料体积220L，加入200L水，继续减压浓缩至液体体积160L，然后加入400L水分析，液体冷却至0-5℃，继续搅拌40分钟，静置2小时以上，离心，洗涤2.5小时，干燥40分钟，物料在60-70℃持续干燥12小时。通过HPLC水解倍他米松的粗产物，HPLC含量为96%，纯化倍他米松环氧水解产物的粗产物，总产率为75%。
• 参考文献：[1] Patent: CN104945464, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0016; 0049; 0053; 0054 [2] Organic Process Research and Development, 2001, vol. 5, # 4, p. 376 - 382

路线2：微生物转化法

• 产率：83%
• 合成条件：With D-Glucose In aq. phosphate buffer for 76 h; Microbiological reaction
• 实验步骤：类固醇生物转化使用在28℃（200rpm）下在发酵培养基（5.6L）中生长的Nocardioides simplex VKM Ac-2033D培养物。培养基：葡萄糖（15.0g L-1），玉米浆（20.0g L-1），酵母提取物（2.0g L-1），K₂HPO₄（2.5g L-1），消泡剂（0.4g L-1），pH = ~7.5-7.6。生长18小时至指数后期（OD600，~1.5-2.0），加入类固醇底物10（50g，0.12mol）（细粉末），用TLC监测生物转化（苯：丙酮=4：1）持续76小时。然后过滤混合物，将滤饼溶于氯仿：甲醇（2：1,1500mL）中，再次过滤，并在减压下用氯仿代替甲醇。沉淀物在5-10℃下从氯仿中结晶，过滤并干燥，得到类固醇11（白色固体；熔点215-218℃（lit.8 215-220℃）；产量37.1克（83%）；1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：~6.6（m，1H），6.09（m，2H），5.22（s，1H），4.35（d，J=10,1H），4.10（d，J=10,1H），3.18（s，1H），2.67（m，1H），2.50（m，1H），2.34-2.36（m，1H），2.18-2.21（m，2H），2.04-2.05（m，2H），1.60-1.61（m，1H），1.50-1.54（m，1H），1.37（m，4H），1.00-1.01（m，3H），0.9（m，1H），0.86（s，3H）；13C NMR（100.6MHz，DMSO-d6）：~211.7,187.8,165.6,152.6,127.2,124.1,87.2,67.5,65.7,62.1,47.1,46.8,45.9,43.6,35.6,33.2,30.9,30.3,28.7，23.5,20.0,17.9；MS-ESI（m/z）：373.2 [M+H]+）。
• 参考文献：[1] Journal of Chemical Research, 2017, vol. 41, # 5, p. 266 - 270