944842-54-0 (R)-2-((2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺

危险性质：否

化学合成

化学合成

路线1：酰胺化反应制备

• 步骤：将二异丙基乙胺（3.61kg，28.1摩尔，2.5当量）加入到(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸（3.5kg，11.24摩尔，1.0当量）的二氯甲烷（32.6kg）溶液中，保持温度<30℃；加入水（0.103kg）使总水含量为5.5±0.5％，搅拌至少30分钟；冷却至0±5℃，加入丙基膦酸酐溶液（17.9kg，28.1摩尔，2.5当量），保持温度<20℃，搅拌至少1小时；加入2,2,2-三氟乙胺（1.68kg，16.86摩尔，1.5当量），保持温度<20℃；温热至25±5℃搅拌5小时；加入水（17.5kg）搅拌至少30分钟，真空浓缩（<45℃）；加入乙酸异丙酯（1.55kg），用6N NaOH调节pH至7.5-8.0（<35℃）；冷却至10±5℃搅拌至少1小时，过滤，用水（10.5kg）洗涤；将湿滤饼溶解在甲醇（44.7kg）中，加入PL-BnSH MP-树脂（0.235kg），在25±5℃下搅拌至少12小时，过滤，用甲醇（2.77kg）洗涤；真空浓缩滤液（<50℃），室温放置约2.5天；加热至40℃，缓慢加入预热的水（56.1kg，45℃），保持温度为45±5℃，搅拌1小时；真空浓缩，冷却至至少5±5℃搅拌至少2小时；过滤，用水（10.5kg）洗涤；真空干燥（<70℃，氮气吹扫）至恒重。
• 条件：Stage #1: 二异丙基乙胺，二氯甲烷/水，<30℃，0.5h；Stage #2: 丙基膦酸酐，二氯甲烷，<20℃，1h；Stage #3: 2,2,2-三氟乙胺，20-30℃，5h；后处理包括萃取、pH调节、结晶、过滤、干燥。
• 收率：4.182kg
• 参考文献：[1] Patent: WO2013/6634, 2013, A2. Location in patent: Paragraph 0409-0412；[2] Patent: WO2013/70606, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00404-00406；[3] Patent: WO2014/74471, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0289-0290；[4] Patent: WO2014/201332, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0411-0414

路线2：外消旋体拆分制备

• 步骤：将2-((2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺的外消旋混合物通过SFC色谱法分离成双组分对映体，得到纯对映体VRT-1071001-1；(2s)-2-甲基-2-[[2-(1H-吡咯并[5,4-b]吡啶-3-基]氨基]-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺。
• 收率：186.7mg（16.7％）
• 参考文献：[1] Patent: WO2013/6634, 2013, A2. Location in patent: Paragraph 0447-0448