钠离子通道Nav1.7有效抑制剂
生命科学
路线1：以5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸乙酯为原料
- 步骤：将5％Pt/C（100mg）加入到原料（1.0g，2.93mmol）的乙醇（12mL）溶液中，加入乙酸（1.2mL），经N₂和H₂吹扫后在50psi H₂、15-20℃下氢化至少2小时；反应完成后过滤浓缩，用iPrOAc/TBME稀释并洗涤，浓缩得粗产物（986mg，98%）；加入7M氨的甲醇溶液（分两次加，共5mL），15-20℃搅拌至少24小时，浓缩后将固体悬浮于甲苯/TBME（1:1，~4mL），冷却至0-5℃过滤，洗涤干燥得灰白色固体（720mg）。
- 条件：Stage #1: 5％Pt/C、乙酸、乙醇，H₂（50psi），15-20℃，2h；Stage #2: 7M氨的甲醇溶液，15-20℃，24h。
- 收率：78%。
- 参考文献：[1] Patent: WO2011/29762, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 22-23
路线2：以(2S,5R)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯为原料
- 步骤：将原料（6.4g，19.43mmol）与7M氨的甲醇溶液（52.47mL）在密封烧瓶中搅拌4天，蒸发溶剂后加入甲苯蒸发，固体悬浮于甲苯搅拌2小时，加入庚烷搅拌后冰浴冷却，过滤洗涤干燥得米色固体（5.85g）；将固体溶于乙酸乙酯，用2%Na₂CO₃溶液和水洗涤，干燥浓缩得灰白色粉末（5.47g）。
- 条件：7M氨的甲醇溶液，室温，96h。
- 收率：90%。
- 参考文献：[1] Patent: WO2016/102967, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 41 [2] Patent: WO2007/42239, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 43-44 [3] Patent: WO2008/90114, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 30 [4] Patent: WO2008/90114, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 30
路线3：以(2S,5R)-甲基-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸对甲苯磺酸盐为原料（大规模）
- 步骤：将原料（80.0kg）加入反应器，加入MTBE（296kg）、水（76.4kg）和33％氨水溶液（63.4kg），25-35℃搅拌15分钟，分层除去水层；MTBE溶液用碳酸钠溶液、水、盐水洗涤后真空蒸发，加入甲醇蒸馏，冷却后加入7N氨的甲醇溶液（312kg），25-30℃搅拌24小时；加入纯化水搅拌后过滤，洗涤干燥得白色固体（47kg）；可使用甲醇/纯净水重结晶。
- 条件：25-35℃，15分钟；40℃真空蒸馏；25-30℃，24小时。
- 收率：47kg（以80.0kg原料计）。
- 参考文献：[1] Patent: WO2016/102967, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 42
