化学合成;作为非甾体磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂,用于治疗成人和2岁及以上儿童的特应性皮炎,缓解皮肤干燥、瘙痒和红斑等症状
医药
地法米司特(Difamilast 15)的合成路线
- 中间体15.3的制备:以单苄基化的原儿茶酸乙酯15.1为起始原料,先转化为异丙基醚,再经钯催化加氢去苄基化得到酚类中间体15.3。
- 二氟甲基化与水解:15.3在高温、碳酸钾条件下与氯二氟乙酸钠15.4反应完成二氟甲基化,酸处理后碱性水解酯基得苯甲酸衍生物15.5。
- 噁唑环构建:15.5经苯甲酰亚胺中间体转化为苯酰胺15.6,与1-乙氧基-3-氯丙酮15.7缩合生成噁唑衍生物,皂化后重结晶得醇15.8。
- 胺基引入:15.8经甲磺酸酯中间体转化为溴化物15.9,与草酰亚胺钾SN2置换引入氮中心;甲胺脱保护并成盐得盐酸盐15.11(三步总收率69%)。
- 酰胺化得终产物:15.11经碳酸钠处理得游离胺,与2-乙氧基苯甲酸15.12酰胺化,水乙醇重结晶得地法米司特(15)。