917879-39-1 N-((2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)-N-甲基-N'-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]环庚并[1,2-b]吡啶-7-基]磺酰胺

危险性质：否

MK-2461是一种有效的多靶点抑制剂，作用于c-Met(WT/mutants)，IC50为0.4-2.5 nM，对Ron和Flt1作用稍弱；对c-Met的选择性比FGFR1、FGFR2、FGFR3、PDGFRβ、KDR、Flt3、Flt4、TrkA和TrkB高8到30倍，处于1/2期临床阶段；能有效抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3、KDR、TrkA、TrkB和Flt4，IC50分别为65 nM、39 nM、50 nM、44 nM、46 nM、61 nM和78 nM；更有效抑制致原癌基因c-Met突变体N1100Y、Y1230C、Y1230H、Y1235D和M1250Tn1100y，IC50分别为1.5 nM、1.5 nM、1.0 nM、0.5 nM和0.4 nM；与磷酸化c-Met结合更强，有效抑制ATP诱导的c-Met自身磷酸化产生在羧基端对接域；在Kato III细胞和h1703细胞中抑制FGFR2 (Y653/Y654)和PDGFR-α (Y849)的激活环磷酸活化，IC50均<0.3μM；在4MBr-5细胞中抑制肝细胞生长因子诱导的丝裂原，IC50为204nM，在HPAF II细胞中抑制肝细胞生长因子诱导的迁移，IC50为404 nM，抑制肝细胞生长因子诱导的MDCK细胞分支管型的形成；有效抑制由Tpr-Met或Tpr-Met（y362c）突变的32D细胞中IL-3非依赖性增殖，IC50为100nM；明显抑制广谱肿瘤细胞系增殖，特别是针对高表达MET和FGFR2的癌细胞；治疗显著抑制在GTL-16肿瘤中c-Met（y1349）磷酸化，IC501μM；口服剂量为10mg/kg、50mg/kg、100mg/kg每日两次或200mg/kg每日一次，可有效抑制GTL-16移植小鼠模型中肿瘤生长，抑制率分别为62%、77%、75%和90%；处理含c-Met单核苷酸突变T3936C和T3997C的NIH3T3肿瘤细胞，剂量为134mg/kg每天两次，抑制率分别为78%和62%；区别于其他已知的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂，优先结合激活的c-Met，而其它抑制物多不具有结合偏好或优先于结合未激活激酶

生命科学