880468-89-3 (R)-2-叔丁氧羰基氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺

运输信息：常温运输。危险描述：WGK Germany: WGK 3；存储类别：11 - 可燃固体；危险性质：否

化学合成，拉克酰胺中间体；拉科酰胺中间体

医药

路线1：以Lacosamide II期产品为原料

• 步骤：将甲苯置于室温（4.8L）下，加入Lacosamide II期产品（1kg），冷却至0℃，加入氢氧化钠溶液（0.54kg）、四丁基溴化铵（0.186kg）和硫酸二甲酯（0.86kg），加热至30℃搅拌90分钟；用甲苯萃取，加入5％碳酸氢钠溶液洗涤，分离有机相；加入环己烷搅拌10分钟，50℃减压浓缩2小时，干燥得产物。
• 条件：以四丁基溴化铵、氢氧化钠为试剂，在水和甲苯中于0-30℃反应1.5小时。
• 收率：96.28%
• 参考文献：[1] Patent: CN106957239, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0036; 0045-0047 [2] Patent: EP2399901, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 8 [3] Patent: US2011/319649, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 5 [4] Patent: US2011/34731, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 7 [5] Patent: WO2011/144983, 2011, A2. Location in patent: Page/Page column 26-27 [6] Patent: WO2012/1710, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 8; 12 [7] Patent: WO2013/24383, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 81; 82; 83 [8] Patent: US2013/102811, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0043 [9] Patent: US2013/123537, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0117 [10] Patent: WO2018/60781, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 17-18

路线2：以中间体III为原料

• 步骤：加入甲苯（820mL）、中间体III（50g）、对甲苯磺酸甲酯（63.5g）、溴化四丁基铵（5.4g），冷却至-1至2℃；加入氢氧化钾水溶液（40g/34mL），控制温度在-12℃反应44.5小时（TLC或HPLC检测）；反应完成后加入水（400mL）分层，有机层依次用5％磷酸、饱和碳酸氢钠、水各200mL洗涤；40~45℃减压蒸发溶剂得油状物，直接用于下一步骤。
• 条件：以溴化四丁基铵、氢氧化钾为试剂，在甲苯中于-1至2℃反应4~4.5小时。
• 收率：80%
• 纯度：HPLC纯度95%，手性纯度99.1%
• 参考文献：[1] Patent: CN106699605, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0043; 0044; 0046; 0048; 0049 [2] Patent: CN104892460, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0045; 0081; 0082; 0083; 0084; 0085-0092 [3] Patent: CN104892461, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0085; 0086; 0087 [4] Patent: CN105037209, 2017, B. Location in patent: Sheet 0083; 0084; 0085

路线3：以酸(R)-9为原料

• 步骤：在-78℃氩气氛下，向酸(R)-9（0.7g，3.2mmol）的无水THF溶液中加入N-甲基吗啉（0.43mL，3.8mmol），5分钟后加入氯甲酸异丁酯（0.5mL，3.8mmol）搅拌5分钟；加入苄胺（0.4mL，3.8mmol），室温搅拌1小时；过滤反应混合物，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产物柱色谱（硅胶，石油醚/丙酮=85:15）纯化得无色固体。
• 条件：以4-甲基吗啉、氯甲酸异丁酯为试剂，在四氢呋喃中于-78℃（惰性气氛）反应，后室温反应1小时。
• 收率：90%
• 产物性质：熔点63-64℃；(c 0.9, CHCl3)；IR（CHCl3, cm-1）：νmax3683,3431,3020,2931,2401,1714,1523,1496,1368,1165,1119,928,758,669；1H NMR（200MHz, CDCl3）：δH1.43（s,9H）,3.37（s,3H）,3.47-3.54（dd,J=9.2,6.1Hz,1H）,3.82（dd,J=9.3,3.7Hz,1H）,4.27（m,1H）,4.47（d,J=5.1Hz,1H）,5.41（br s,1H）,6.77（m,1H）,7.22-7.37（m,5H）；13C NMR（50MHz, CDCl3）：δC170.3（CO）,155.5（CO）,137.9（C）,128.7（CH,2个碳）,127.5（CH,3个碳）,80.4（C）,72.1（CH2）,59.1（CH3）,54.0（CH）,43.5（CH2）,28.3（CH3,3个碳）；MS：m/z 331 [M+Na]+。
• 参考文献：[1] Tetrahedron Asymmetry, 2011, vol.22, #12, p.1353-1357 [2] Patent: US2014/12044, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0074; 0075 [3] Tetrahedron Letters, 2015, vol.56, #42, p.5802-5803 [4] Patent: WO2012/51551, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 36-37 [5] Patent: WO2006/37574, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 18 [6] Patent: WO2011/99033, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 42 [7] Patent: WO2012/46245, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 9