化学合成
化学合成
路线1：以7-氮杂-吲哚-2-酮为原料的烷基化反应
- 步骤：在氮气保护下，将7-氮杂-吲哚-2-酮（2.00 g，14.9 mmol）溶于DMF（30 mL）和THF（30 mL）的混合溶剂中，冷却至0℃。缓慢加入60%矿物油分散的氢化钠（0.600 g，15.0 mmol），保持0℃搅拌1小时。随后，在3分钟内滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯（3.17 mL，17.9 mmol），撤去冰浴，使反应混合物自然升温至室温，继续搅拌21小时。反应完成后，将混合物倒入水（50 mL）和乙酸乙酯（50 mL）中进行分配。水相用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取，合并有机相，依次用水（2×50 mL）和盐水（50 mL）洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，通过Biotage Horizon快速柱层析（洗脱剂：25%乙酸乙酯/己烷）纯化，得到目标产物。
- 收率：2.26 g
- 产物性状：粘稠的橙色油状物
- 分析数据：LC-MS保留时间=3.49分钟；m/z=265.20 [M+H]+（色谱柱：Phenomenex C18 50×2.0 mm 3μm；流动相A：90%水:10%甲醇:0.1%三氟乙酸；流动相B：10%水:90%甲醇:0.1%三氟乙酸；流速=0.8 mL/min；梯度程序：起始B相比例=0%，最终B相比例=100%，梯度时间=4分钟，然后在100% B相保持1分钟；柱温=40℃；检测波长=220 nm）；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 8.15（d，J=5.0 Hz，1H），7.65（d，J=7.3 Hz，1H），7.05（dd，J=7.2,5.4 Hz，1H），5.07（s，2H），3.69（s，2H），3.59（t，J=8.0 Hz，2H），0.85（t，J=8.0 Hz，2H），-0.06（s，9H）
- 参考文献：Patent: WO2016/172424, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 90; 91
路线2：以3,3-二溴衍生物为原料的还原反应
- 步骤：将锌粉（5.85g，89.53mmol）加入到3,3-二溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮（3.78g，8.95mmol）的四氢呋喃（50mL）和氯化铵饱和溶液（15mL，8.95mmol）混合溶液中，将反应混合物在20℃下搅拌4小时。LCMS和TLC分析（Pet醚：EtOAc，3：1）显示完全反应。将反应混合物过滤并真空浓缩，将残余物在EtOAc（100ml）和水（100ml）之间分配，形成白色沉淀。将两层通过硅藻土过滤并分离。水层用EtOAc（2×100ml）萃取，合并有机层，用盐水（100ml）洗涤，干燥（MgSO4），过滤并真空蒸发，得到粗产物，通过快速色谱法（Biotage，50g）纯化，洗脱剂为石油醚：EtOAc（75:25至50:50）。
- 收率：1.7 g
- 产物性状：透明油状物，静置后固化成米色固体
- 分析数据：1H NMR（500MHz，氯仿-d）δ 8.23（d，J=5.4 Hz，1H），7.52（ddd，J=7.6,2.3,1.1 Hz，1H），6.99（dd，J=7.3,5.3 Hz，1H），5.27（s，2H），3.70（dd，J=9.0,7.5Hz，2H），3.60（s，2H），1.04-0.92（m，2H），-0.01（s，9H）；LCMS清洁产物，Rt=3.99mm（7mm方法）m/z 264.9 [M+H]+
- 参考文献：Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, # 22, p. 9275 - 9295；Patent: WO2006/29153, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 39; 40；Patent: WO2007/16087, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 47; 61-62; 63-64；Patent: WO2007/61692, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 56; 74；Patent: WO2007/61677, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 64-65；Patent: WO2007/61694, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 89；Patent: US2007/265225, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 39；Patent: WO2008/73251, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 32; 36；Patent: WO2008/127584, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 94；Patent: WO2008/130524, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 39; 45；Patent: WO2008/130512, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 52-53；Patent: WO2010/77752, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 72；Patent: WO2006/31491, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 37; 49；Patent: WO2006/31513, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 37; 46；Patent: WO2006/31610, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 38; 53；Patent: WO2010/107605, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 56；Patent: WO2006/41830, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 53；Patent: WO2006/44504, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 74-75; 77；Patent: WO2006/47196, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 53；Patent: WO2006/99268, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 63-64；Patent: WO2007/61696, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 64; 82；Patent: WO2010/21919, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 55-56；Patent: WO2008/153849, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 43-44；Patent: WO2008/153852, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 50；Patent: WO2016/55780, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 34; 35；Patent: WO2008/112159, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 63；Patent: WO2009/120652, 2009, A2. Location in patent: Page/Page column 78；Patent: WO2009/152010, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 47
