87679-37-6 群多普利

运输方式：冰袋运输。危险描述：WGK Germany:3；RTECS号:NL6015178；海关编码:2933995300；存储类别:6.1C - 可燃，急性毒性 类别3；毒性化合物或者引起慢性影响的化合物；危险性类别:生殖毒性 类别1B；毒害物质数据:87679-37-6(Hazardous Substances Data)

生命科学领域，是一种非巯基前体化合物，水解为活性群多普利拉，是一种口服血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，用于研究高血压和充血性心力衰竭(CHF)及心肌梗死(MI)；医药领域，用于轻至中度高血压；是新型不含巯基的血管紧张素转化酶抑制剂，作用迅速而持久。

医药;生命科学

路线1：详细多步合成

• 步骤1：3-氯-N-乙酰丙氨酸甲酯的制备：在反应瓶中加入3-氯丙氨酸甲酯盐酸盐181g(1.04mol)、乙酰氯163.9g(2.08mol)和无水甲苯1500ml，搅拌加热至回流反应5h至溶液清澈；反应液浓缩至干，剩余物用乙酸乙酯/石油醚混合溶剂重结晶，得产物170g，收率91%，mp104ºC。
• 步骤2：3-(2-氧代环己基)-N-乙酰丙氨酸甲酯的制备：在反应瓶中加入3-氯-N-乙酰丙氨酸甲酯160g(0.89mol)、1-吡咯基环己烷171.9g(1.12mol)和无水DMF1200ml，20~25ºC放置3天；反应液高真空浓缩，剩余物加水600ml后用浓盐酸调至pH2，水层用乙酸乙酯提取，有机相干燥过滤浓缩得油状物粗品220g，收率>100%，直接用于下步。
• 步骤3：3,3a,4,5,6,7-2H-六氢吲哚-2-羧酸盐酸盐的制备：在反应瓶中加入3-(2-氧代环己基)-N-乙酰丙氨酸甲酯粗品220g(约0.90mol)和2mol/L盐酸1000ml，搅拌加热至沸回流反应2h；反应混合物用乙酸乙酯提取，水溶液相浓缩，残留水加甲苯三次真空共沸蒸馏除去，得黄色油状物210g，收率>100%，冷却可结晶固化。
• 步骤4：DL-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸的制备：在氢化反应瓶中加入3,3a,4,5,6,7-2H-六氢吲哚-2-羧酸盐酸盐128g(约0.63mol)、冰乙酸700ml和10%Pd/C4g，N2置换空气3次后H2置换N2，常压室温氢化；反应毕过滤催化剂，滤液浓缩至干，剩余物加热乙醇500ml溶解，冷却至-20ºC沉淀出异构体，分离后溶液浓缩用异丙醇析晶，得无色晶体280g，mp280ºC。
• 步骤5：DL-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸苄酯盐酸盐的制备：在反应瓶中加入苯甲醇14ml(14.58g,134.84mmol)和亚硫酰氯1.41ml(2.29g,19.27mmol)冷却至-5ºC0ºC，搅拌下加入DL-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸1.4g(8.28mmol)，0ºC搅拌反应1h，2025ºC静置过夜；50ºC高真空蒸馏除去苄醇，剩余物加二异丙醚捣碎研磨过滤，得无色晶体粗品2.5g，收率>100%，直接用于下步。
• 步骤6：N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸苄酯的制备：在反应瓶中加入N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酸2.16g(7.74mmol)和无水DMF8.6ml，搅拌悬浮后加入1-羟基苯并三唑1.06g(7.85mol)、DL-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸苄酯盐酸盐2.2g(7.45mol)和N-乙基吗啉1.08ml，搅拌混合后0ºC加入二环己基碳化二亚胺(DCC)1.7g，20~25ºC搅拌反应3.5h；反应混合物用乙酸乙酯200ml稀释，过滤二环己基脲沉淀，滤液减压浓缩，剩余物加乙醚溶解后用饱和NaHCO3水溶液洗涤2次，干燥过滤浓缩，剩余物硅胶柱色谱分离[洗脱剂:乙酸乙酯/环己烷]，得两部分淡黄色油状物(比率1:1)，各含一个异构体：(2R,3αR,7αS)-和(2S,3αS,7αR)-N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸苄酯。
• 步骤7：(2S,3αR,7αS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢-1H-吲哚-2-羧酸的合成：在氢化反应瓶中加入(2S,3αS,7αR)-N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸苄酯1.7g(3.26mol)、无水乙醇60ml和10%Pd/C催化剂200mg，N2置换空气3次后H2置换N2，25ºC常压通H2反应2h；反应毕过滤催化剂，滤液浓缩蒸除溶剂，得无色泡沫状物1.2g，收率85.7%（制成盐酸盐可得无色无定形粉末）。

路线2：缩合-氢解路线

• 步骤1：缩合反应：化合物(I)和化合物(Ⅱ)在含N-乙基吗啉的二甲基甲酰胺溶剂中，在二环己基碳化二亚胺(DCC)和1-羟基苯并三唑作用下，缩合得到化合物(Ⅲ)。
• 步骤2：氢解反应：化合物(Ⅲ)氢解得到群多普利。