化学合成
化学合成
路线1：以2-氨基-3-甲基吡啶和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷为原料
- 步骤：将2-氨基-3-甲基吡啶（10g，92.5mmol）和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷（36.4g，185mmol）溶解在乙醇（100mL）中，缓慢滴加48％溴化氢水溶液（9mL）；加热至90℃反应26小时，LC-MS检测反应结束后冷却至室温；减压蒸馏除去乙醇，用过量饱和碳酸氢钠水溶液（100mL）和碳酸氢钠固体（15g）中和过量氢溴酸；剩余混合物用乙酸乙酯（200mL×3）萃取，合并有机相后用去离子水（100mL）和饱和盐水（100mL）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶剂；硅胶柱色谱法（洗脱液：二氯甲烷/甲醇=0-10%）纯化得产物。
- 条件：氢溴酸为催化剂，乙醇/水为溶剂，90℃反应26小时。
- 收率：98%。
- 参考文献：[1] Patent: CN106279160, 2017, A；[2] Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1999, vol.72, #6, p.1327-1334
路线2：以2-氨基-3-甲基吡啶和氯乙醛为原料
- 步骤：氯乙醛（25.4mL 50%水溶液，0.2mol）和2-氨基-3-甲基吡啶（18.8g，0.2mol）溶于150mL水，加入碳酸氢钠（16.8g，0.2mol）；25℃搅拌3天后用浓盐酸酸化再搅拌30分钟；氢氧化钠调节pH至10，混合物用氯化钠饱和后乙醚萃取；乙醚萃取液干燥浓缩得液体残余物。
- 条件：碳酸氢钠为添加剂，水为溶剂，25℃反应3天。
- 收率：62%。
- 参考文献：[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol.35, #23, p.4415-4424；[2] Patent: US5039691, 1991, A；[3] Patent: EP1790650, 2007, A1
路线3：以叠氮基乙酸乙酯和醛4为原料
- 步骤：在-30℃下向含钠（0.20g，8.70mmol）的无水乙醇（10mL）搅拌溶液中滴加叠氮基乙酸乙酯（1.81g，14.0mmol）；滴加醛4（1.00mmol）的无水乙醇（8mL）溶液；反应混合物升至室温搅拌3小时；倒入饱和氯化铵水溶液（30mL），CH₂Cl₂萃取；有机层干燥（Na₂SO₄）、过滤、真空蒸发；CH₂Cl₂为洗脱液色谱纯化得叠氮化物衍生物6，进一步洗脱得产物。
- 条件：钠为还原剂，无水乙醇为溶剂，Stage1：-30℃；Stage2：-30至20℃。
- 收率：10%。
- 参考文献：[1] Patent: US2010/93781, 2010, A1；[2] Kaiser, C. and al. J. Med. Chem. 1992, 35, 4415-4424
