866319-00-8 5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

运输方式：冰袋运输。危险描述：WGK Germany:3；危险等级:IRRITANT；海关编码:29339900；存储类别:11 - 可燃固体；危险性类别:急性毒性 类别4 经口；严重眼损伤 类别1

化学合成; 重要的医药中间体，存在于ASP3627、Mappicine、Vemurafenib等生物碱中，可用作LRRK2抑制剂、MPS1抑制剂、JAK1抑制剂、Met激酶抑制剂等

医药

路线1：钯催化环化法

• 步骤：向氮气吹扫的压力烧瓶中加入3-溴-5-氟吡啶-2-胺（20g，104.7mmol）、DABCO（17.6g，157.0mmol）、四丁基溴化铵（3.38g，10.5mmol），加入无水DMSO（40mL）和无水乙酸乙酯（120mL），氮气鼓泡30分钟；加入双(二亚苄基丙酮)钯(0)（3.01g，5.24mmol）、10%w/w三叔丁基膦的己烷溶液（21.2g，10.47mmol）和乙醛（5.08g，115.2mmol），密封烧瓶；室温搅拌1小时，76.5℃加热5小时；冷却后用水淬灭，水相用乙酸乙酯反萃取，合并有机物过滤，洗涤后浓缩。
• 收率：92%
• 参考文献：Patent: WO2015/73481, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0307

路线2：炔基环化法

• 步骤：将5-氟-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶-2-胺（6.40g，30.72mmol）和叔丁醇钾（5.72g，51.00mmol）在NMP（60.00mL）中混合，130℃搅拌12小时；反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层用盐水洗涤，干燥后浓缩；残余物经柱色谱纯化得黄色固体。
• 收率：74.99%（纯度98%）
• 参考文献：Patent: US2007/93480, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 45; 64-65; Patent: US2008/45561, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 30; Patent: WO2018/13867, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 415

路线3：还原环化法

• 步骤：3-乙炔-5-氟吡啶-2-胺溶解于无水甲醇中，加入催化量冰醋酸和氰基硼氢化钠（70.0mg，1.10mmol），N₂保护下搅拌加热至60℃，TLC跟踪反应；反应完成后旋干溶剂，二氯甲烷溶解，水洗，干燥后硅胶柱层析分离，真空干燥得产物。