是一种有效的、具有选择性口服活性的DPP-4的抑制剂；是口服降糖药阿罗格列汀的关键中间体，可选择性抑制二肽基肽-4(DPP-4)酶，其对293E细胞裂解液中DPP-4的抑制活性为2.93 nM
医药
路线1：以阿格列汀前体（III）为原料合成
- 步骤：向反应烧瓶中加入160.0g（0.36mol）阿格列汀前体（III）和2L甲醇，搅拌溶解，加入46.0g三氟乙酸，在65℃下搅拌反应7小时；反应完成后将反应溶液滴加到2L水中，搅拌30分钟，过滤；滤饼与饱和碳酸氢钠溶液混合搅拌30分钟，过滤，用水洗涤滤饼，异丙醇-乙醇混合溶剂重结晶，60℃真空干燥12小时
- 收率：83%
- 纯度：98.9%
- 熔点：126~128℃
- 参考文献：[1] Patent: CN104086527, 2016, B；[2] Patent: CN105777709, 2016, A；[3] Patent: CN106336396, 2017, A；[4] Patent: WO2015/92807, 2015, A1；[5] Patent: CN103910710, 2017, B
路线2：以(R)-1-(3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺为原料合成
- 步骤：将水和异丙醇（1/1 v/v）的混合物（1.5L）置于四颈烧瓶（2L），依次加入吡啶（550μL，6.9mmol）和(R)-1-(3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺（50.0g，136mmol）；加入二乙酸碘苯（48.2g，150mmol），20℃搅拌3小时；减压蒸发挥发物，残留水溶液用乙酸乙酯（500mL×2）洗涤；冷却至约0℃，15℃以下分批加入碳酸钾（400g），甲苯（100mL）和异丙醇（150mL）萃取；分离有机层，饱和盐水（50mL）洗涤，减压浓缩；残余物加甲苯（150mL）减压浓缩，悬浮于甲苯（100mL），加正庚烷（150mL）室温老化3小时，减压过滤；滤饼用甲苯/正庚烷（2v/3v，50mL）洗涤，50℃减压干燥
- 收率：87%
- 参考文献：[1] Patent: US2017/81305, 2017, A1
路线3：以2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-甲基)苄腈和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐为原料合成
- 步骤：将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-甲基)苄腈（236g）、(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐（223g，1.29mol）、异丙醇1000mL和三乙胺（261g，2.58mol）加入反应器，搅拌20分钟，升温至65℃反应17小时（HPLC监测）；反应完成后60±5℃减压浓缩至干，加2500mL纯水搅拌20分钟；固体不溶静置1小时，过滤；湿滤饼与5000mL纯水混合10分钟，过滤；合并两次滤液，用1mol/L氢氧化钠溶液调pH=10±0.5，二氯甲烷萃取；分离二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液50±5℃浓缩
- 收率：85%
- 纯度：98.2%
- 参考文献：[1] Patent: CN103980249, 2016, B；[2] Patent: CN107954978, 2018, A；[3] European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol.83, p.547-560；[4] Patent: CN106608853, 2017, A；[5] Patent: EP1586571, 2005, A1；[6] Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol.50, #10, p.2297-2300；[7] Patent: US2007/66635, 2007, A1；[8] Patent: WO2010/72680, 2010, A1；[9] Patent: WO2013/46229, 2013, A1；[10] Patent: CN104193726, 2016, B
