852821-06-8 (4aS,8aS,9S)-3-(苄氧基)-4a-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-9-(二甲基氨基)-8a,9-二氢萘并[2,3-d]异恶唑-4,5(4aH,8H)-二酮

危险性质：否

(4AS,8aS,9S)-3-(苄氧基)-4a-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-9-(二甲基氨基)-8a,9-二氢萘并[2,3-d]异恶唑-4,5(4aH,8H)-二酮是一种高度通用的中间体，可用于多种四环素类抗生素的构建。

医药

路线1：叔丁基二甲基甲硅烷基化反应

• 步骤：将2,6-二甲基吡啶（75.0μL，0.640mmol，5.0当量）和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯（88.0μL，0.380mmol，3.0当量）依次加入到(4AS,8aS,9S)-3-(苄氧基)-9-(二甲基氨基)-8a,9-二氢萘并[2,3-d]异恶唑-4,5(4aH,8H)-二酮（47.0mg，0.130mmol，1.0当量）的二氯甲烷（3mL）溶液中；反应混合物在23℃下搅拌3小时；随后加入磷酸钾缓冲水溶液（pH 7.0, 0.2M，15mL）进行淬灭；用二氯甲烷（2×20mL）萃取反应混合物，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥；过滤干燥后的有机相，浓缩滤液，得到目标产物。
• 收率：91%。
• 产物性质：白色结晶固体，熔点157-158℃（分解）；薄层色谱Rf值0.54（乙酸乙酯:己烷=1:3）；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, 2H, J = 1.5 Hz, ArH), 7.50-7.34 (m, 3H, ArH), 6.94 (m, 1H, =CHCH2), 6.10 (ddd, 1H, J = 10.3, 1.5, 1.5 Hz, =CHC(O)), 5.36 (m, 2H, OCH2Ar), 3.79 (d, 1H, J = 10.7 Hz, CHN(CH3)2), 2.83 (m, 2H, =CCH2), 2.78 (m, 1H, C3CH), 2.46 (s, 6H, N(CH3)2), 0.84 (s, 9H, C(CH3)3), 0.27 (s, 3H, SiCH3), 0.06 (s, 3H, SiCH3)；13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 193.4, 187.9, 181.6, 167.7, 149.5, 135.2, 128.8, 128.8, 128.8, 128.6, 108.6, 83.5, 72.8, 59.8, 48.1, 42.2, 26.3, 25.8, 19.3, -2.2, -3.8；FTIR (neat, cm-1) 2942 (s), 1719 (s, C=O), 1678 (s, C=O), 1602 (m), 1510 (s), 1053 (s, C-O), 733 (s)；HRMS (ES) m/z 计算值 (C26H34N2O5Si + H)+ 483.2315, 实测值 483.2321。
• 参考文献：[1] Patent: WO2005/112945, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 94-95；[2] Organic Process Research and Development, 2017, vol. 21, # 3, p. 377 - 386；[3] Patent: WO2010/126607, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 123/251。

路线2：两步法合成

• 步骤：
  1. 将三溴化硼在二氯甲烷（1.0M，1.54mL，1.54mmol，2.00当量）中的溶液加入到酮JDB9（294mg，0.770mmol，1当量）在二氯甲烷（7.7mL）中的溶液中，在-78℃下搅拌12分钟；随后在磷酸钾水溶液（pH7.0,0.05M，30mL）和二氯甲烷（50mL）之间分配；分离水层并进一步用二氯甲烷（30mL）萃取；合并有机层，用硫酸钠干燥；过滤固体，浓缩滤液。
  2. 将得到的残余物溶于二氯甲烷（15.4mL）中，冷却至0℃；依次加入2,6-二甲基吡啶（382μL，3.48mmol，4.5当量）和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯（444μL，1.93mmol，2.5当量）；在0℃搅拌5分钟后移去冷却浴，在23℃下搅拌65分钟；随后在磷酸钾水溶液（pH7.0,0.05M，20mL）和二氯甲烷（40mL）之间分配；分离水层并进一步用二氯甲烷（20mL）萃取；合并有机层，用硫酸钠干燥；过滤固体，浓缩滤液；通过硅胶快速柱色谱法纯化（2.5％乙酸乙酯 - 己烷，分级至7.5％乙酸乙酯 - 己烷），得到目标产物。
• 收率：46%（两步）。
• 产物性质：白色固体；TLC（20％乙酸乙酯 - 己烷）Rf=0.34（UV，CAM）；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ：7.51（d，2H，J = 1.5Hz，ArH），7.50-7.34（m，3H，ArH），6.94（m，1H，=CHCH2），6.10（ddd，1H，J = 10.3,1.5,1.5 Hz，=CHC(O)），5.36（m，2H，OCH2Ph），3.79（d，1H，J = 10.7 Hz，CHN(CH3)2），2.83（m，2H，=CHCH2），2.78（m，1H，CHCHN(CH3)2），2.46（s，6H，N(CH3)2），0.84（s，9H，SiC(CH3)3），0.27（s，3H，SiCH3），0.06（s，3H，SiCH3）；13C NMR（100MHz，CDCl3）δ：193.4,187.9,181.6,167.7,149.5,135.2,128.8,128.8,128.8,128.6,108.6,83.5,72.8,59.8,48.1,42.2,26.3,25.8,19.3，-2.2，-3.8；IR（neat）cm-1：2942（s），1719（s），1678（s），1602（m），1510（s），1053（s），733（s）；HRMS（ESI）：（C26H34N2O5Si + H）+的计算值：483.2315，实测值：483.2321。
• 参考文献：[1] Patent: WO2008/127361, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 72-73