790667-43-5 (R)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯

路线1：环合水解法

• 步骤：将叔丁醇钾（100g，0.89mol）溶解在THF（2.0L）中；将（R）-3-（叔丁氧基羰基（3-甲氧基氧丙基）氨基）丁酸甲酯（170g，0.56mol）溶于THF（1.5L）并滴加到上述体系中，保持温度30-35℃反应至结束；将混合物冷却至<5℃，用1N HCl淬灭，MTBE（1.5L×2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（1.5L）洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得淡黄色油状物；加入氢氧化钠水溶液（1.2L，含144g NaOH），加热至80℃保持3.5小时，自然冷却至室温后用MTBE（500mL×3）萃取，合并有机相用饱和盐水（500mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，冷冻结晶，过滤后用石油醚洗涤，滤饼40℃真空干燥。
• 收率：61%（得72g白色固体）
• 光学纯度：EE 97.5%
• 参考文献：Patent: CN104610129, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0044; 0045; 0046; 0050

路线2：手性色谱分离法

• 原料：外消旋2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯
• 色谱条件：使用CHIRALPAK ADTM色谱柱（规格：4.6×250 mm），流动相为无水乙醇，流速1.0 mL/min，紫外检测波长220 nm。
• 步骤：将15.0 g外消旋体进行分离。
• 收率：得到(R)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯5.28 g（收率35%）；同时得到异构体1-N-Boc-2(S)-甲基-哌啶-4-酮5.01 g（收率33%）。
• 结构确证：两种异构体的1H NMR（CDCl3）数据一致：δ 4.7（m，1H），4.2（m，1H），3.3（m，1H），2.7（m，1H），2.5（m，1H），2.3（m，1H），2.2（m，1H），1.5（s，9H），1.2（d，3H）。
• 参考文献：Patent: WO2004/94380, 2004, A1. Location in patent: Page 26-27