路线1：5-硝基吲唑与3-氟苄基溴在碳酸铯/DMF中反应
- 步骤：将5-硝基吲唑（1当量）、碳酸铯（1.1当量）和DMF（5体积）装入容器，加热至70-80℃并在75分钟内加入3-氟苄基溴；HPLC监测反应完成（硝基吲唑与组合异构体<2AP）后冷却至20℃；过滤盐，滤饼用DMF（2.7体积）洗涤；在15-21℃加入水（1.35至1.45体积）结晶，保持4小时后过滤，依次用2:1 DMF:水、水、3:1冷ACN:水洗涤，<45℃干燥至LOD<1%。
- 条件：碳酸铯；N,N-二甲基甲酰胺；70-80℃；1.25小时。
- 产率：约49%。
- 表征：1H NMR（CDCl3）δ 5.64（s,2H）,6.87（d,1H,J=9.4Hz）,6.95（m,2H）,7.30（m,1H）,7.42（d,1H,J=9.2Hz）,8.23（dd,1H,J=10Hz和2Hz）,8.26（s,1H）,8.72（d,1H,J=2Hz）；MS：272（M+H）+；HPLC保留时间：6.99分钟（YMC ODS-A 3微米，4.6×50毫米柱，10分钟梯度，2.5毫升/分钟）。
- 参考文献：[1] Patent: WO2005/58245,2005,A2. Location in patent: Page/Page column 32-33；[2] Patent: WO2005/58245,2005,A2. Location in patent: Page/Page column 32-33；[3] Journal of Medicinal Chemistry,2009,vol.52,#21,p.6527-6530；[4] Patent: WO2012/182,2012,A1. Location in patent: Page/Page column 11；[5] Patent: WO2012/356,2012,A1. Location in patent: Page/Page column 10-11
路线2：5-硝基吲唑与3-氟苄基溴在碳酸钾/四氢呋喃中回流反应
- 步骤：将5-硝基吲唑（10.0g,61.3mmol）溶于THF（100mL），加入碳酸钾（25.4g,184mmol）和3-氟苄基溴（12.7g,67.4mmol），加热回流3小时；真空除溶剂，残余物溶于乙酸乙酯（150mL），水（200mL）萃取，水层用乙酸乙酯（各100mL）萃取两次；合并有机层用硫酸钠干燥，真空除溶剂；残留物经硅胶柱色谱纯化（洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯3:1），得6.55g（39%）标题化合物（极性较小组分）和5.84g（35%）区域异构体2H-吲唑衍生物（更多极性组分）。
- 条件：碳酸钾；四氢呋喃；回流；3小时。
- 产率：39%。
- 表征：1H-NMR（400MHz,DMSOd6）：δ=5.80（s,2H）,7.04-7.15（m,3H）,7.37（dt,1H）,7.98（d,1H）,8.25（dd,IH）,8.48（s,1H）,8.86（d,1H）；LC/MS（方法2）：Rt=1.23min；MS（ESIpos）：m/z=272[M+H]+。
- 参考文献：[1] Patent: WO2009/33581,2009,A1. Location in patent: Page/Page column 61；[2] Patent: WO2004/46101,2004,A2. Location in patent: Page 43；[3] Patent: US2010/298297,2010,A1. Location in patent: Page/Page column 14;15
路线3：5-硝基吲唑与3-氟苄基溴在氢化钠/DMF中分阶段反应
- 步骤：0℃氮气下，将氢化钠（NaH）95%（0.81g,34.1mmol）加入5-硝基-1H-吲唑化合物4a（5.3g,32.5mmol）的DMF（33mL）溶液，室温搅拌1小时；0℃滴加1-溴甲基-3-氟苯化合物4b（6.14g,32.5mmol），室温搅拌12小时；反应混合物在乙酸乙酯和冰水之间分配；有机层用水、盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并真空蒸发溶剂得粗固体；快速色谱法（100%二氯甲烷）纯化粗固体，得1-(3-氟苄基)-5-硝基-1H-吲唑化合物4c（4.02g,46%）。
- 条件：阶段1：氢化钠；N,N-二甲基甲酰胺；0-20℃；1小时；阶段2：0-20℃；12小时。
- 产率：46%。
- 表征：1H NMR（400MHz,CDCl3）δ8.76-8.75（IH,m）,8.27-8.23（2H,m）,7.40-7.38（1H,m）,7.33-2.27（IH,m）,7.01-6.97（2H,m）,6.89-6.86（IH,m）,5.64（2H,s）；MS（ES+）m/z272.1（MH+）。
- 参考文献：[1] Patent: WO2006/118749,2006,A1. Location in patent: Page/Page column 96
