路线1:以5-硝基吲唑为原料,碳酸铯为碱,碘甲烷为甲基化试剂
- 步骤:将碳酸铯(12.26mmol)加入到0℃冷却的5-硝基吲唑(6.13mmol)的四氢呋喃(THF,25mL)溶液中,0℃反应15分钟后,逐滴加入碘甲烷(6.13mmol);TLC监测至原料消失后,蒸发混合物,粗品用乙酸乙酯(50mL)溶解,经水、盐水洗涤,MgSO₄干燥,真空除溶剂,残余物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=3:7)纯化得产物
- 条件:Stage1:碳酸铯,THF,0℃,0.25h;Stage2:0℃
- 产率:58%
- 参考文献:[1] Synthetic Communications, 2015, vol.45, #17, p.2005-2013;[2] Tetrahedron, 2008, vol.64, #28, p.6711-6723;[3] Patent: US2014/371219, 2014, A1(Paragraph 0659;0660;0661);[4] Patent: WO2016/57834, 2016, A1(Paragraph 000406)
路线2:以5-硝基吲唑为原料,BF₄OMe₃为甲基化试剂
- 步骤:室温下向5-硝基吲唑(15g,91.95mmol)的乙酸乙酯(150mL)溶液中加入BF₄OMe₃(17.68g,119.54mmol),搅拌5小时;加入NaHCO₃水溶液调pH至7-8,乙酸乙酯萃取,干燥浓缩得标题化合物
- 条件:20℃,5h
- 产率:92.5%
- 参考文献:[1] Patent: WO2016/4105, 2016, A1(Paragraph 00146)
路线3:以5-硝基吲唑为原料,氢化钠为碱,碘甲烷为甲基化试剂
- 步骤:0℃下将NaH(1.47g,36.8mmol)加入THF(40mL)中;将5-硝基吲唑(5.0g,30.6mmol)的THF(30mL)溶液缓慢加入,0℃下加碘甲烷(2.1mL,33.7mmol),室温搅拌3小时;减压浓缩,加水和乙酸乙酯,骤冷后萃取,有机层干燥浓缩,硅胶色谱(乙酸乙酯:己烷=1:1)纯化(1-甲基Rf=0.3,2-甲基Rf=0.1)得标题化合物
- 条件:Stage1:氢化钠,THF,0℃;Stage2:0-20℃,3h
- 产率:42%
- 参考文献:[1] Patent: US2014/371219, 2014, A1(Paragraph 0659;0668)