化学合成
化学合成
路线1：以4-甲基-7-硝基-1H-吲哚为原料
- 步骤：在0℃下向740mL二甲基甲酰胺（DMF）中加入235mL（2.52mol）磷酰氯，搅拌0.5小时；滴加370g（2.10mol）4-甲基-7-硝基-1H-吲哚的DMF（1110mL）溶液，升温至60℃搅拌2小时；滴加292g（4.20mol）盐酸羟胺的DMF（1850mL）溶液（控温<80℃），60℃搅拌40分钟；反应液倒入11.1L冰水，搅拌过夜，过滤洗涤；固体悬浮于11.1L水，用1N氢氧化钠调pH至7，过滤洗涤得产物。
- 条件：Stage1: 0℃，0.5h；Stage2: 0→60℃，2h；Stage3: 60→80℃（滴加）、60℃，40min；溶剂为DMF。
- 收率：97.6%
- 验证：HPLC分析与WO00/50395一致（流动相：CH₃CN/H₂O/70%HClO₄=500/500/1，流速1.0mL/min，检测254nm，色谱柱YMC-Pack Pro C18 250×4.6mm）
- 参考文献：Patent: EP1666463, 2006, A1（Page/Page column 9-10）
路线2：以3-甲酰基-4-甲基-7-硝基-1H-吲哚为原料
- 步骤：将2.21g（10.8mmol）3-甲酰基衍生物溶于100mL DMF，加入900mg（13.0mmol）盐酸羟胺和1.05mL（13.0mmol）吡啶，60℃搅拌40分钟；冰浴下加入1,1'-羰基二咪唑（53.9mmol），60℃搅拌30分钟；加入3.0mL（21.5mmol）三乙胺，60℃搅拌1小时；反应液倒入50mL冰水，乙酸乙酯萃取，水洗、盐水洗，干燥浓缩；残余物用叔丁基甲基醚/己烷重结晶得产物。
- 条件：Stage1: 60℃，40min；Stage2: 0→60℃，30min；Stage3: 60℃，1h；溶剂为DMF。
- 收率：89.7%
- 验证：¹H-NMR（DMSO-d₆）δ(ppm)：2.78(3H,s)、7.22(1H,d,J=8.0Hz)、8.14(1H,d,J=8.0Hz)、8.41(1H,s)、12.76(1H,br s)
- 参考文献：Patent: US2007/37854, 2007, A1（Page/Page column 5-6）
