6-碘-1H-吲唑是合成抗癌药物阿西替尼的关键中间体。阿西替尼由美国辉瑞(Pfizer)制药公司开发，是一种多靶点强效选择性酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗其他系统治疗无效的晚期肾癌。
医药中间体
路线1：重氮化碘化法
- 步骤：将6-氨基吲唑(10.4g,78mmol)悬浮于水(30mL)中，0℃下加入浓盐酸(35mL,420mmol)和亚硝酸钠(6.64g,96mmol)水溶液(30mL)，搅拌30分钟；0℃下加入碘化钾(15.91g,96mmol)水溶液(30mL)，室温搅拌30分钟后加入二氯甲烷(80mL)，40℃搅拌2小时；冷却至0℃，用3N氢氧化钠调pH=14，过滤沉淀物；沉淀物用10%硫代硫酸钠洗涤，溶解于四氢呋喃后加入硅胶，室温搅拌1小时，加入己烷(600mL)过滤，残渣用THF/己烷(1/3)洗涤2次，减压蒸除溶剂得产物。
- 条件：Stage #1: HCl、NaNO₂，水，0℃，0.5h；Stage #2: KI，二氯甲烷/水，0-40℃，2.17h。
- 收率：80%。
- 产物性状：橙色粉末。
- 参考文献：[1] Patent: EP3127900, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0250; 0251 [2] Patent: US6531491, 2003, B1 [3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, vol. 17, # 11, p. 3177 - 3180 [4] Patent: US6716837, 2004, B1. Location in patent: Page column 30 [5] Patent: WO2017/68064, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 183; 184
路线2：脱保护基法
- 步骤：向步骤d产物(12g,0.04mol)的1,4-二恶烷(60ml)溶液中加入6N HCl(60ml)，加热至70℃搅拌2小时；TLC监测反应完成后蒸除1,4-二恶烷，残余物用氢氧化钠溶液碱化至pH=12-13，乙酸乙酯(2×75ml)萃取；合并萃取液用硫酸钠干燥，减压浓缩得产物。
- 条件：HCl，1,4-二恶烷/水，70℃，2h。
- 收率：78%。
- 参考文献：[1] Patent: WO2010/127855, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 121; 122
