化学合成；作为有效、选择性的5-HT6受体拮抗剂，Ki为0.83 nM
医药
路线1：以化合物（V）为原料
- 步骤：将化合物（V）（10.0g，25.2mmol）和5％Pd/C催化剂（Johnson Matthey Ltd.的5R338型，59.4％w/w水，0.265g，0.050mmol）在甲苯（50mL）和IPA（50mL）中的混合物在室温和1巴下氢化3小时；反应混合物通过Arbocell BC200TM过滤，滤液蒸发至干得化合物（I）；将化合物（I）溶于IPA（30mL）和甲苯（70mL）中，用水溶液洗涤；剧烈搅拌下滴加HCl（2.7mL，32.8mmol，37％w/w），加入更多甲苯（100mL）并浓缩至约原始体积的50％；过滤悬浮液，沉淀物用甲苯洗涤，40℃真空干燥得化合物（I）的HCl盐（1：1）。
- 条件：Stage #1: 5%-palladium/activated carbon、氢气，异丙醇/甲苯，20℃，3h；Stage #2: 氯化氢，水/异丙醇/甲苯，惰性气氛。
- 产率：94%（LC-MS分析UV纯度99%）。
- 参考文献：[1] Patent: US2017/291874, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0107; 0128 [2] Patent: US2017/291874, 2017, A1 [3] Patent: US2017/291874, 2017, A1 [4] Patent: US2017/291874, 2017, A1 [5] Patent: US2017/291874, 2017, A1
路线2：以6-氟色氨酸和3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲醛为原料
- 步骤：将6-氟色氨酸（11.0g，62mmol）和3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲醛（14.4g，59mmol）的混合物在甲苯（120mL）和异丙醇（96mL）中75℃加热3小时；冷却至室温，加入3％Pt/C（Evonik的Noblyst P8080型，61.2％w/w水，3.06g，0.183mmol）；70-75℃、5巴下氢化6小时；冷却过滤，滤液蒸发至干得粗化合物（I）（25.7g）；取粗品（24.7g）溶于甲苯（205mL），用2％氢氧化钠溶液（79mL）洗涤两次，再用3％氯化铵溶液（74mL）和水（74mL）的混合物洗涤；加入稀盐酸溶液（6.4mL 37％w/w HCl水溶液+21.3mL水），加入乙腈（20mL）并加热至50℃；过滤析出的HCl盐（1：1），用甲苯/乙腈、稀盐酸和水的混合物洗涤；65℃真空干燥过夜。
- 条件：Stage #1: 75℃，3h，惰性气氛；Stage #2: 3%铂/碳、氢气，异丙醇/甲苯，20-75℃，6h；Stage #3: 氯化氢，水/乙腈，30-50℃，0.17h。
- 产率：83%（HPLC分析UV纯度99.1%）。
- 参考文献：[1] Patent: US2017/291874, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0107; 0129; 0130
路线3：以2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙胺酒石酸盐和3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲醛为原料
- 步骤：将2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙胺酒石酸盐（49.3g）在甲苯（270ml）、THF（100ml）、2M NaOH中搅拌，分离有机相用5％NaCl（200ml）洗涤后浓缩至干，残余物溶于异丙醇（400ml）；加入3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲醛（39g）和异丙醇（200ml），60℃加热2.5小时；冷却至55℃，加入NaBH4（7.4g）的异丙醇（150ml）悬浮液，55℃加热2.5小时；冷却至15-20℃，滴加2M HCl（80ml），再加入2M HCl（140ml）搅拌15分钟；浓缩至一半体积，加入6M NaOH（83ml）至pH14，加入甲苯（400ml）；分离有机相用2M NaOH（200ml）、3％NH4Cl（200ml）和水（200ml）洗涤后浓缩至干；残余物溶于甲苯（550ml）和乙腈（50ml），滴加6M HCl（33ml），搅拌2-4小时后过滤；滤饼用甲苯/乙腈（9：1，2×75ml）和0.1M HCl（2×75ml）洗涤；45℃真空干燥得粗HCl盐；将粗品溶于丙酮（300ml），过滤浓缩至90-120ml，滴加0.1M HCl（1900ml），20-25℃搅拌16小时后过滤；滤饼用0.1M HCl（200ml）和水（150ml）洗涤；40℃真空干燥。
- 条件：Stage #1: 氢氧化钠，四氢呋喃/甲苯；Stage #2: 60℃，2.5h；Stage #3: 硼氢化钠，异丙醇，55℃，2.5h。
- 产率：80%（HPLC纯度（280nm）>99.5%，MS m/z：399（M+H）+）。
- 参考文献：[1] Patent: US2011/152539, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 6-7
