化学合成
化学合成
路线1：以1,3-二氯丙烷、N-羟基邻苯二甲酰亚胺为原料
- 步骤：将1,3-二氯丙烷（1.6mL，15mmol，1.2当量）和DBU（1.8mL，12mmol，1.0当量）依次加入搅拌的2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮（2.0g，12mmol，1.0当量）的DMF（30mL）溶液中（23℃）；加热至50℃搅拌18小时；反应液用1M HCl水溶液（300mL）稀释，乙醚（2×100mL）萃取，合并有机层干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩得无色油状物（1.5g）；溶于乙醇（15mL），加入水合肼（300μL，11mmol，1.0当量），23℃搅拌4小时；过滤，浓缩滤液得浅黄色粉末。
- 条件：Stage #1: N-羟基邻苯二甲酰亚胺、DBU，DMF，23-50℃；Stage #2: 1M HCl水溶液、DMF；Stage #3: 水合肼，乙醇，23℃，4h。
- 收率：77%。
- 表征：1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ5.34（br s，2H），4.07（t，J=7Hz，2H），3.37（t，J=7Hz，2H），2.30（p，J=7Hz，2H）。
- 参考文献：Patent: US2010/222221, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 7
路线2：以2-(异恶唑烷-2-羰基)苯甲酸甲酯为原料
- 步骤：将2-(异恶唑烷-2-羰基)苯甲酸甲酯（1.50g，6.38mmol，1.00当量）与HCl（4M，12.00mL，7.53当量）混合，N₂气氛下100℃搅拌16小时；过滤，真空浓缩水相得白色固体。
- 条件：HCl，水，100℃，16h，惰性气氛。
- 收率：74.83%。
- 表征：1H NMR（300MHz，甲醇-d4）ppmδ2.59（t，J=6.78Hz，2H），1.95（t，J=7.25Hz，2H），0.84（quin，J=6.97Hz，2H）。
- 参考文献：Patent: US2016/185777, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0417; 0419
路线3：以N-Boc-四氢异恶唑为原料
- 步骤：将29g N-Boc-四氢异恶唑的粗产物加入到200ml异丙醇的氯化氢溶液中，室温搅拌4小时；过滤，滤饼用异丙醇洗涤得产物。
- 条件：HCl，水、异丙醇，20℃，4h。
- 收率：14.9g，总收率91.2%。
- 参考文献：Patent: CN107400097, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0014; 0015
