380894-77-9 ((5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)膦酸二乙酯

路线1：Suzuki偶联反应（收率75%）

• 原料：(5-溴吡啶-2-基)甲基磷酸二乙酯（100g，0.29mol）、5% Pd/C 50%湿（5.0g）、3-氟苯硼酸（61g，0.44mol）、碳酸钠（100g，0.94mol）、乙酸异丁酯（600ml+200ml）、水（400ml+100ml+500ml）、25%氢氧化钠溶液、2%氯化钠溶液（300ml）、Darco（10g）、庚烷（1000ml+200ml）
• 步骤：向反应容器中加入上述原料，加乙酸异丁酯搅拌，加水后加热至70-80℃反应3小时；冷却至25℃过滤除去Pd/C，洗涤滤饼；用氢氧化钠调节pH至11-13，分离有机层并水洗，再次调节pH至11-13，分离后用氯化钠溶液洗涤有机层；加入Darco搅拌1小时后过滤，浓缩有机层至约200ml，冷却后加庚烷，再冷却至-15至-5℃搅拌1小时，过滤、洗涤、干燥得产物70.37g
• 条件：反应温度70-80℃；pH调节温度20-30℃；洗涤搅拌时间10-15分钟；脱色搅拌时间1小时；浓缩温度40-50℃；庚烷加入温度15-25℃；结晶温度-15至-5℃；干燥温度25-35℃
• 参考文献：Patent: US2008/4449, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 13

路线2：Suzuki偶联反应（收率75%）

• 原料：碳酸钠（8g，75.5mmol）、水（30ml）、3-氟苯硼酸（6g，42.9mmol）、5% Pd/C 50%湿（0.5g）、化合物38的甲苯溶液、庚烷
• 步骤：将碳酸钠溶于水，加入3-氟苯硼酸和Pd/C，再加入化合物38的甲苯溶液，加热至75℃反应5小时；冷却至25℃过滤除去Pd/C，分离有机层并水洗，浓缩至约20ml；缓慢加入庚烷，接种后冷却至-10℃，过滤、洗涤、干燥得产物8g
• 条件：反应温度75℃；结晶温度-10℃；干燥温度30℃
• 参考文献：Patent: WO2006/76415, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 47-48

路线3：烷基化反应（收率85%）

• 原料：化合物8（200g，1.07mol）、THF（1000mL）、2.0M LDA的己烷/THF溶液（1175mL，2.2当量）、氯磷酸二乙酯（185mL，1.2当量）、正庚烷（1000mL+1000ml）、氯化铵水溶液（400g溶于1400mL水）、甲苯（400mL+1200mL+1200mL）、2N盐酸（700mL×2）、碳酸钾水溶液（300g溶于800mL水）
• 步骤：向反应容器中加入化合物8和THF，冷却至-80至-50℃，加入LDA溶液搅拌15分钟，加入氯磷酸二乙酯搅拌15分钟，加正庚烷稀释；温热至-35℃，用氯化铵水溶液淬灭，搅拌后分离水层，用甲苯萃取；合并有机层用盐酸萃取两次，合并盐酸层缓慢加入甲苯和碳酸钾水溶液的混合物中，用甲苯萃取水层；合并有机层浓缩，过滤后加正庚烷，冷却、接种、再冷却至-10℃，老化1小时后过滤、洗涤、干燥得产物294g
• 条件：LDA加入温度低于-50℃；氯磷酸二乙酯加入温度低于-50℃；反应温度-80至-50℃；淬灭温度低于-10℃；搅拌时间15分钟×2；浓缩温度真空；正庚烷加入温度约55℃；结晶温度-10℃；干燥温度真空
• 参考文献：Patent: WO2006/76564, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 30-31