化学合成
化学合成
路线1：3,4-二甲氧基苯甲醛与乙酸铵、丙酸反应
- 步骤：将3,4-二甲氧基苯甲醛（50g，0.33mol）和NH₄OAc（50g）在95%EtOH（50ml）中混合，温热至50℃，缓慢加入丙酸（63g，0.6mol）和额外的95%EtOH（25ml）；回流3小时后在80℃保持24小时；过滤沉淀物，用EtOH洗涤并在50%EtOH中重结晶。
- 条件：Stage #1: 50℃；Stage #2: 80℃反应27小时（含回流3小时）；溶剂为95%乙醇。
- 收率：65%，白色固体。
- 表征：1H NMR（300MHz，D₂O）：δ6.90-6.87（m，3H），4.44-4.39（t，1H），3.69（s，3H），3.67（s，3H），2.76-2.57（m，2H）；MS（EI）m/z：226（M⁺+H）。
- 参考文献：[1] Chemical Communications, 2011, vol.47, #20, p.5894-5896；[2] Patent: WO2010/16939, 2010, A1（Page/Page column 57）；[3] Synlett, 2013, vol.24, #6, p.733-736；[4] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol.5, #11, p.1207-1212；[5] Tetrahedron Asymmetry, 2008, vol.19, #17, p.2072-2077
路线2：3,4-二甲氧基苯甲醛与乙酸铵、丙二酸反应（乙醇溶剂）
- 步骤：搅拌3,4-二甲氧基苯甲醛（131克，788毫摩尔）和乙酸铵（121.5克，1576毫摩尔）在95%乙醇（400mL）中的悬浮液，加热至45°-50℃得橙色溶液；加入丙二酸（82.0克，788毫摩尔）回流过夜；冷却至室温过滤，固体用乙醇洗涤后干燥。
- 条件：溶剂为95%乙醇；回流过夜。
- 收率：56%，白色固体。
- 表征：熔点208.0°-210.0℃；1H NMR（D₂O/NaOD/TSP）δ7.08-6.91（m，3H），4.22（t，J=7Hz，1H），3.87（s，3H），3.83（s，3H），2.55（dd，J=2,7Hz，2H）；13C NMR（D₂O/NaOD/TSP）δ182.9,150.8,149.8,140.7,121.6,114.6,112.8,58.6,55.4,49.8。
- 参考文献：[1] Patent: US5703098, 1997, A
路线3：3,4-二甲氧基苯甲醛与乙酸铵、丙二酸反应（乙醇-水混合溶剂）
- 步骤：向3,4-二甲氧基苯甲醛（16.6g，100mmol）的9:1乙醇-水（50mL）溶液中加入乙酸铵（15.4g，200mmol），温热至45℃后加入丙二酸（10.4g，100mmol）；回流16.5小时后冷却过滤，沉淀物用乙醚洗涤并在60℃真空干燥。
- 条件：溶剂为9:1乙醇-水；回流16.5小时。
- 收率：54%，白色固体。
- 表征：mp216-217°C；1H NMR（300MHz；D₂O）δ6.93（s，1H），6.90（s，2H），4.44（dd，1H，J=8.0,6.6Hz），3.72（s，3H），3.69（s，3H），2.75（dd，1H，J=16.2,6.6Hz）和2.64（dd，1H，J=16.2,8.0Hz）；13C NMR（75.5MHz；AcOH-d4）δ176.1,150.6,150.2,128.9,120.9,112.5,111.6,56.0,53.2和39.0；IR（KBr）：3424,2935,2836,1604,1574,1552,1523,1465,1396,1273,1148和1025cm⁻¹；分析：C₁₁H₁₅NO₄计算值C58.66、H6.71、N6.22，实测值C58.42、H6.63、N6.15。
- 参考文献：[1] Patent: EP355819, 1990, A1
