240401-09-6 3-羟基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯

运输信息：常温运输。危险描述：非危险化学品。

化学合成。

化学合成

合成路线 1（以3-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯为原料）

• 步骤: 将硼氢化钠（445mg，11.8mmol）加入0℃的3-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯（1.50g，5.88mmol）的甲醇溶液（59mL）中，23℃搅拌2小时；真空除溶剂后，残余物在乙酸乙酯和水间分配，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层干燥、过滤、浓缩得外消旋产物（1.45g，96%）；部分外消旋物经超临界流体色谱分离为对映体C74（650mg，50%）和C75（620mg，48%）。
• 条件: 0-23℃；2小时；惰性气氛（未明确提及，但硼氢化钠反应通常需惰性气氛）。
• 收率: 96%（外消旋产物）；50%（C74）；48%（C75）。
• 参考文献: US2018/208607, 2018, A1；US2018/208608, 2018, A1；Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol.21, #21, p.6545-6553。

合成路线 2（以1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-8-羧酸叔丁酯为原料）

• 步骤: 硼烷-THF络合物（16.7mL，1M，16.7mmol）加入0℃的1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-8-羧酸叔丁酯（2g，8.37mmol）的四氢呋喃溶液（25mL）中，0-20℃反应1小时；加入35%过氧化氢（6mL）和4M氢氧化钠（17mL）的混合液，0-20℃搅拌18小时；水和乙酸乙酯分配，水相萃取后合并有机层，饱和亚硫酸钠洗涤、盐水洗涤、干燥、浓缩得粗产物；硅胶柱色谱分离（50-100%乙酸乙酯/己烷→1-2%甲醇/乙酸乙酯）得产物（1.03g，48%）。
• 条件: 0-20℃；1小时（硼烷反应）；0-20℃；18小时（后处理）。
• 收率: 48%。
• 参考文献: WO2004/78750, 2004, A1。

合成路线 3（以（3RS）-3-羟基-1-氧杂-8-氮杂螺[4-癸烷-8-羧酸叔丁酯]为原料，推测为中间体转化）

• 步骤: 将（3RS）-3-羟基-1-氧杂-8-氮杂螺[4-癸烷-8-羧酸叔丁酯]（1153g，4.8mol）溶解于叔丁醇（10L）和水（4L）中，加入高碘酸钠（1124g，5.3mol），50℃搅拌30分钟；滴加亚硫酸钠（1007g，5.3mol）水溶液，50℃搅拌7小时，室温搅拌48小时；转移至萃取容器，水层用乙酸乙酯萃取（3×），合并有机层用饱和亚硫酸钠洗涤（3×），盐水洗涤，蒸发得粗产物（987g，80%）；快速色谱纯化（10-80%EtOAc/庚烷）得产物（287g，35%）。
• 条件: 50℃；0.5小时；50℃→室温（共55小时）。
• 收率: 80%（粗产物）；35%（最终产物）。
• 参考文献: WO2010/58318, 2010, A1。