148101-51-3 N-乙酰基-N'-Fmoc-L-赖氨酸

运输信息：常温运输。危险描述：非危险化学品。

化学合成。

化学合成

合成路线 1（1. 合成：148101-51-3）

产率：22.2% 合成条件：With sodium hydrogencarbonate In water; acetone at 0 - 20℃; for 2 h; 实验步骤：实施例A73制备Ar2-乙酰基-L-赖氨酰-L-缬氨酰基-A-氨基甲酰基-Ar- [4 - （{[（2 - {[（3i，51S'，7i，8i） - 8-羟基-7- {（1£，3£）-5 - [（21S，35'，5i'，6i'） - 5 - {[（2Z，41S）-4-羟基-2-烯酰基]氨基} -3,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基] -3-甲基戊-1,3-二烯-1-基} -1,6-二氧杂螺[2.5]辛-5-基]乙酰基}肼基）羰基]氧基}甲基）苯基] -L-鸟氨酰胺，乙酸盐（B222）。 B227步骤1.N2-乙酰基-N6-（叔丁氧基羰基）-L-赖氨酸（B223）的合成。向N6-（叔丁氧基羰基）-L-赖氨酸（22.5g，91.5mmol，1当量）和K2CO3（63.1g，0.457mol，5当量）在四氢呋喃/水（200mL / 200mL）中的混合物在0℃下加入乙酰氯（8.62g，0.109mol，1.2当量），并将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物真空浓缩以除去四氢呋喃，用2M HCl将水层调节至pH = 1，并用EtOAc（100mL）萃取三次。萃取物用盐水（100mL）洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到B223（23.1g，87.7％），为黄色油状物。步骤2.N2-乙酰基-L-赖氨酸盐酸盐（B224）的合成。在0℃下，向B223（23.1g，0.080mmol，1当量）的乙酸乙酯（400mL）溶液中，在氮气下，在乙酸乙酯（250mL）中加入HCl（g）的乙酸乙酯（250mL）溶液。将混合物在室温下搅拌4小时并过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤并真空干燥，得到B224（18.5g，> 100％），为白色固体，其不经进一步纯化而使用。步骤3.N2-乙酰基-N6 - [（9H-芴-9-基甲氧基）羰基] -L-赖氨酸（B225）的合成。在0℃下向B224（8g，35.6mmol，1当量）和NaHCO 3（5.99g，71.3mmol，2当量）在丙酮/水（80mL / 80mL）中的混合物中加入Fmoc-Cl（9.41g，36.3mmol，1.02当量）在丙酮（80mL）中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。用2N HCl将混合物调节至pH = 3-4，并用乙酸乙酯（100mL）萃取三次。萃取物用盐水（100mL）洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物（7g），为黄色油状物。向粗产物中加入二氯甲烷和叔丁基甲基醚（100mL），将悬浮液搅拌30分钟，然后过滤。将滤饼真空干燥，得到B225（3.25g，22.2％），为白色固体。步骤4.N2-乙酰基-N6 - [（9H-芴-9-基甲氧基）羰基] -L-赖氨酰-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N- [4-（羟甲基）苯基] -L-鸟氨酰胺的合成（B226）。在0℃下，向N 2 -二甲基甲酰胺（20mL）中的B225（1.04g，2.54mmol，1当量）的混合物中加入N-甲基吗啉（769mg，7.61mmol，3当量），1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺-HCl（632mg，3.30mmol，1.3当量），1-羟基苯并三唑水合物（445mg，3.30mmol，1.3当量）和L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N- [4-在氮气下，将（羟甲基）苯基] -L-鸟氨酰胺（来自WO04010957,1.01g，2.66mmol，1.05当量），并将该混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倒入叔丁基甲基醚（300mL）中并过滤。将固体用二氯甲烷（50mL）和水（50mL）洗涤并真空干燥，得到B226（1.87g，95.6％），为白色固体。步骤5.N2-乙酰基-N6 - [（9H-芴-9-基甲氧基）羰基] -L-赖氨酰-L-缬氨酰-N5-氨基甲酰基-N- [4-（{[（4-硝基苯氧基）羰基]的合成]氧基}甲基）苯基] -L-鸟氨酰胺（B227）。在0℃下，向N22-二甲基甲酰胺（30mL）中的B226（1.87g，2.43mmol，1当量）和双 - （4-硝基苯基）碳酸酯（2.21g，7.28mmol，3当量）在NN-二甲基甲酰胺（30mL）中的混合物中添加在氮气下，NN-二异丙基乙胺（313mg，2.43mmol，1当量），并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入叔丁基甲基醚（50mL）中并过滤。通过制备型HPLC纯化固体（1.95g），得到B227（580mg，25.7％），为白色固体。 1 H NMR（400Hz，DMSO-dg）：10.1（s，1H），8.29（d，2H），8.00（d，1H），7.86（d，1H），7.65（d，2H）， 7.64（d，1H），7.61（m，4H），7.40（m，2H），7.38（m，4H），7.30（m，3H），6.01（br，1H），5.21（ s，2 H），4.35（br，1 H），4.27-4.15（m，5 H），2.96（m，4 H），1.98（m，1 H），1.82（s，3 H），1.65（ br，3H），1.43-1.24（m，7H），0.83（m，6H）。步骤6.N2-乙酰基-N6 - [（9H-芴-9-基甲氧基）羰基] -L-赖氨酰-L-缬氨酰-N5-氨基甲酰基-N- [4-（{[（2 - {[（3R）]的合成，5S，7R，8R）-8-羟基-7 - {（1£'，3£'） - 5 - [（2S，3S，5R，6R）-5 - {[（2Z，4S）-4-羟基-2-烯酰基]氨基} -3,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基] -3-甲基戊-1,3-二烯-1-基} -1.6-二氧杂螺[2.5]辛-5-基]乙酰基}肼基）羰基]氧基}甲基）苯基] -L-鸟氨酰胺（B228）。在室温下，向B209（8.1mg，0.016mmol，1当量）的NN-二甲基甲酰胺（0.4mL）溶液中加入2,6-二甲基吡啶（7.5μL，0.064mmol，4当量），N，N-二异丙基乙胺（ 11.3L，0.064mmol，4当量）和4-NN-二甲基氨基吡啶（2mg，0.016mmol，1当量），然后加入B227（17.8mg，0.019mmol，1.2当量），搅拌反应物5小时通过反相色谱法（方法A）纯化反应，得到B228，为白色固体。产量：5.5mg，0.004mmol，26％。 LCMS（方案D）：m / z 1306.1 [M + H] +，保留时间= 0.81分钟 参考文献：

• [1] Patent: WO2014/68443, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 203; 204