144494-65-5 替罗非班

运输信息：冰袋运输，包装组II。危险描述：非危险化学品（但GHS分类显示皮肤刺激类别2、严重眼刺激类别2、呼吸道刺激类别3）。WGK德国：3，RTECS号：YP2364100，存储类别：11 - 可燃固体。

作为抗血栓形成药，用于治疗不稳定型心绞痛；作为血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，竞争性抑制纤维蛋白原与受体结合，预防心脏缺血事件及冠状动脉血管成形术相关并发症。

医药

合成路线 1（1. 合成：144494-65-5）

• 步骤：
  1. 化合物6（500.0g，1.1mol）与10％钯炭（25.0g）在乙酸（5.0升，5重量％）中，氢气压力1.50MPa，60℃搅拌6小时，过滤浓缩得白色固体（475.0g）；
  2. 固体溶于甲酸乙酯（5.0升），滴加浓盐酸（150ml），室温搅拌6小时，过滤洗涤干燥得白色固体1（516.2g，95.7％）。
• 条件：60℃，1.50MPa氢气压力，6小时；甲酸乙酯、浓盐酸，室温6小时。
• 收率：475g（第一步），516.2g（95.7%）。
• 参考文献：[1] Tetrahedron, 1993, vol. 49, #26, p.5767-5776；[2] Patent: CN104447509, 2016, Paragraph 0040-0042。

路线2：多步合成法

• 步骤：
  1. L-酪氨酸、乙腈和N,O-双(三甲硅基)三氟甲基乙酰胺混合回流，加吡啶和正丁基磺酰氯，得N-正丁基磺酰基-L-酪氨酸；
  2. 四氢呋喃和4-甲基吡啶混合，加正丁基锂己烷溶液，再加入3-溴-1-氯丙烷四氢呋喃溶液，得4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐；
  3. N-正丁基磺酰基-L-酪氨酸与4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐溶于二甲亚砜，加KOH水溶液和KI，得N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-吡啶基)丁基]-L-酪氨酸；
  4. 与钯-炭催化剂溶于乙酸氢化，后处理加浓盐酸酸化得盐酸替罗非班。
• 收率：N-正丁基磺酰基-L-酪氨酸（84%）；4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐（92%）；N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-吡啶基)丁基]-L-酪氨酸（80%）；替罗非班（97%）；盐酸替罗非班（98%）。
• 条件：回流；-70℃0℃；6065℃加热36h；0.28MPa氢压60℃氢化；浓盐酸酸化。
• 参考文献：M. S. Egbertson et al., EP 478363; M. E. Duggan et al., US 5292756 (1992, 1994 Merck)。