作为新型质子泵抑制剂,抑制H+/K+-ATP酶活性,临床用于治疗胃酸分泌过多引起的胃溃疡、十二指肠溃疡及反流性食管炎等消化系统疾病,需饭前1小时整片吞服,严重肾功能不全者等慎用,有潜在肝脏毒性,用药前后及期间应监测肝功能。
胃食管反流性疾病 (GERD); 糜烂性反流性食管炎治疗; 食管炎患者防止复发的长期维持治疗; 胃食管反流性疾病 (GERD) 的症状控制; 联合抗菌疗法根除幽门螺杆菌感染相关消化道性溃疡愈合并防止复发; 持续接受非甾体抗炎药治疗的患者降低胃溃疡发生风险; 治疗肝胃不和之胸膈、胃脘灼热疼痛; 治疗胃痛吞酸、噎膈、呃逆
合成方法分为两步:
- 埃索美拉唑制备:通过巯基取代苯并咪唑与甲氧基吡啶缩合制备奥美硫醚,经选择性氧化或手性拆分得到。
- 与无机镁盐成盐:埃索美拉唑在有机溶剂或水条件下与无机镁盐生成镁盐。
主要合成路线:
- 路线1:不对称氧化法制备埃索美拉唑,成钾盐后在甲醇溶液中与硫酸镁反应制备镁盐,收率较低。
- 改进合成工艺:
(1)奥美硫醚(4)合成:2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(3)(26.8g,0.15mol)、水30mL、NaOH(6.0g,0.15mol)、甲醇(200mL)搅拌溶解,加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶(2)(33.3g,0.15mol),加热回流3h,减压回收溶剂,加丙酮(25mL)析晶,冰水浴搅拌1h,过滤得奥美硫醚粗品;粗品用乙酸乙酯(200mL)加热回流,趁热过滤,滤液降温析晶,过滤得类白色固体。
(2)埃索美拉唑钾盐(5)制备:甲苯(185mL)中加入化合物(4)(39.0g,0.12mol)、D-(-)-酒石酸二乙酯(4.3mL,0.025mol),加热至50℃反应20min;加入异丙醇钛(3.6mL,0.12mol),保温45min;冷却至30℃,加二异丙基乙基胺(3.1mL,0.018mol),滴加过氧化氢异丙苯[20.0g,含量87%(GC法),0.12mol],控制温度28-32℃,滴毕反应2h;加入甲醇钾(12.3g,0.18mol)溶液(110mL甲醇溶解),搅拌析晶,过滤,35℃真空干燥得埃索美拉唑钾(5)。
(3)埃索美拉唑镁粗品(6)制备:埃索美拉唑钾盐粗品33g溶于60mL水,缓慢滴加33mL(3.16mol/L)硫酸镁水溶液,滴毕搅拌反应1h,过滤,滤饼用40mL水洗涤,40℃真空干燥得粗品。
(4)埃索美拉唑镁(1)精制:粗品30g溶于60mL甲醇,过滤除不溶物,滤液加300mL乙酸乙酯搅拌析晶,过滤,滤饼用100mL乙酸乙酯洗涤,35℃干燥得产品。