135065-71-3 (R)-N-Boc-2-羟甲基吗啉

常温运输。危险性质：非危险化学品。GHS分类：皮肤刺激2（100%）、严重眼刺激2（100%）、呼吸道刺激（100%）。防护措施：P261、P264、P264+P265、P271、P280、P302+P352、P304+P340、P305+P351+P338、P319、P321、P332+P317、P337+P317、P362+P364、P403+P233、P405、P501。海关编码：2934999090。

化学合成；作为有机合成中间体和手性医药中间体，用于实验室研发和化工医药研发过程中手性化合物的合成；通过模板筛选用于制备Checkpoint激酶1的抑制剂。

医药

路线1：

• 步骤：在10％Pd/C（1.98g，1.86mmol）存在下，氢气氛下搅拌中间体111（19.8g，64.4mmol）16小时；反应完成后，真空过滤除去催化剂，滤液减压浓缩。
• 条件：氢气氛；16小时；10％Pd/C催化。
• 收率：100%。
• 产物：无色粘性油状物，静置后结晶。
• 1H NMR（250MHz，氯仿-d）：δ [ppm] 3.98 - 3.75（m，3H），3.73 - 3.41（m，4H），3.03 - 2.83（m，1H），2.82 - 2.65（m，1H），2.12（t，J = 5.9 Hz，1H），1.45（s，9H）。
• 参考文献：[1] Heterocycles, 1993, vol. 35, #1, p.105-109；[2] Patent: WO2016/91776, 2016, A1, Page/Page column 290；[3] Patent: WO2008/124575, 2008, A1, Page/Page column 112; 113-114；[4] Patent: US2010/184805, 2010, A1, Page/Page column 30-31；[5] Patent: WO2007/70201, 2007, A1, Page/Page column 176；[6] Patent: US2010/317697, 2010, A1, Page/Page column 51；[7] Patent: WO2008/124582, 2008, A1, Page/Page column 93-97；[8] Patent: WO2007/117560, 2007, A2, Page/Page column 182; 189；[9] Patent: WO2007/117557, 2007, A2, Page/Page column 79；[10] Patent: WO2007/6715, 2007, A1, Page/Page column 28-29；[11] Patent: WO2007/6714, 2007, A1, Page/Page column 120；[12] Patent: EP2189451, 2010, A1, Page/Page column 10；[13] Patent: US2010/210640, 2010, A1, Page/Page column 9；[14] Patent: EP411912, 1991, A2；[15] Patent: WO2007/11292, 2007, A1, Page/Page column 29-30；[16] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol.21, #16, p.4836-4843；[17] European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol.127, p.757-770。

路线2：

• 步骤：将二碳酸二叔丁酯（0.558g，2.55mmol）加入到（R）-吗啉-2-基甲醇（0.291g，2.48mmol）和三乙胺（0.47mL，3.42mmol）的二氯甲烷（11mL）溶液中；室温搅拌16小时；反应后，有机溶液用2M HCl（10mL）洗涤，水相用二氯甲烷（2×10mL）萃取；合并有机萃取液干燥（MgSO₄），真空除去溶剂；硅胶快速柱色谱纯化，乙酸乙酯/己烷（1/1）洗脱。
• 条件：二氯甲烷；20℃；16小时；三乙胺存在；硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷=1/1）。
• 收率：64%。
• 产物：无色油状物。
• 1H NMR（CDCl₃,500MHz）：δ 3.91-3.86（m，3H），3.68-3.65（m，1H），3.59-3.49（m，3H），2.95-2.93（m，1H），2.77-2.75（m，2H），2.10（s，1H），1.46（s，9H）。
• 参考文献：[1] Patent: WO2009/44162, 2009, A1, Page/Page column 263-264；[2] Patent: WO2007/6715, 2007, A1, Page/Page column 32；[3] Tetrahedron, 2010, vol.66, #11, p.2010-2014。

路线3：

• 步骤：Stage #1：金属钠（2.78g，121mmol）与萘（17.0g，133mmol）在四氢呋喃（140mL）中超声处理2.5小时得深绿色溶液；{（2R）-4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-甲酰基}甲醇（1.64g，6.04mmol）溶于四氢呋喃（40mL）冷却至0℃，缓慢加入20mL萘基钠溶液，TLC检查反应，再加入5mL萘基钠溶液，搅拌5分钟；加入2N盐酸水溶液（~150mL）淬灭，倒入分液漏斗，乙醚（2×）萃取，弃乙醚层；水层用固体NaOH碱化，二氯甲烷、4:1二氯甲烷:异丙醇、4:1乙酸乙酯:异丙醇萃取，合并有机层干燥、过滤、浓缩（丢弃少量材料）；水层加入100mL二恶烷和二碳酸二叔丁酯（1.32g，6.05mmol），加三大勺固体碳酸氢钠和二碳酸二叔丁酯（1.32g，6.05mmol），一大勺固体NaOH，搅拌过夜，真空除去大部分二恶烷；水层用二氯甲烷（2×）和乙酸乙酯（1×）萃取，合并有机层干燥、过滤、浓缩，快速色谱纯化。
• 条件：Stage #1：0℃，四氢呋喃，萘基钠；Stage #2：2N盐酸水溶液；Stage #3：20℃，1,4-二恶烷、水、NaOH、NaHCO₃。
• 收率：82%。
• 产物：无色油状物。
• 1H NMR（400MHz，CDCl₃）：δ 3.96-3.75（m，3H），3.66（dd，1H，J=3.4,11.4Hz），3.60-3.43（m，3H），2.92（m，1H），2.74（m，1H），1.45（s，9H）。
• 参考文献：[1] Patent: WO2007/30366, 2007, A1, Page/Page column 107；[2] Patent: WO2008/157330, 2008, A1, Page/Page column 100-101。