1256490-52-4 (2S)-异丙基 2-(((五氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯

吞咽有害（H302）；可能引起皮肤过敏（H317）；吸入可能引发过敏或哮喘症状（H334）；对水生生物有长期有害影响（H413）。需采取P233等预防措施，如避免吸入、戴防护手套等。

作为医药或农药中间体，用于相关药物或农药的合成制备。

医药; 农药

合成路线 1（1. 合成：1256490-52-4）

产率：100% 合成条件：With triethylamine In dichloromethane at 0 - 25℃; for 1 h; Inert atmosphere 实验步骤：向装有机械搅拌器，回流冷凝器，温度计和氮气氛下的烧瓶中加入如实施例1所述得到的（L） - 丙氨酸异丙酯盐酸盐（Q）（2.8g，16.8mmol）和二氯甲烷（21mL）的溶液。将所得混合物在室温下搅拌直至获得均匀的悬浮液。然后通过干冰浴和丙酮将混合物冷却至-65℃至-55℃，加入三乙胺（3.9g，38.8mmol），保持温度低于-50℃。在添加结束时，将混合物冷却至-65至-55℃，并加入二氯磷酸苯酯（3.3g，15.6mmol）的二氯甲烷（11mL）溶液，保持温度低于-50°。C。将反应物料在-65和-55℃之间搅拌直至完全转化（约1小时）。向装有机械搅拌器，回流冷凝器，温度计和氮气氛下的第二个烧瓶中加入五氟苯酚（2.4g，13.0mmol）和二氯甲烷（28mL）。然后将混合物冷却至0至5℃并加入三乙胺（1.6g，15.8mmol），保持温度低于10℃。在添加结束时，将混合物升温至20-25℃并在相同条件下保持1小时，然后加入到第一个烧瓶中制备的混合物中，冷却至-15℃至-10℃的温度。C，保持内部温度低于5°C。在添加结束时，将所得反应混合物升温至0-5℃并保持在相同条件下直至转化完成（约1小时）。向质量中加入水（8.7mL），保持温度低于10℃。将其加热至20-25℃，然后分离各相，用水洗涤有机相，并在真空下浓缩至残余物，通过与乙酸异丙酯共蒸发除去残留的溶剂。得到9.0g残余物（定量收率），非对映异构体比率Sp：flp = 50:50。 参考文献：

• [1] Patent: WO2016/151542, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 23; 24 [2] Patent: WO2014/62596, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 60 [3] Patent: US2014/206640, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0286; 0287 [4] Patent: CN106543253, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0086-0089 [5] Patent: WO2018/48937, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 220; 221

合成路线 2（2. 合成：1256490-52-4）

产率：48% 合成条件：Stage #1: With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In dichloromethane at -78℃; for 0.50 h; Stage #2: at -10℃; for 3.50 h; 实验步骤：将200mL二氯甲烷，50g L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和38.3g DIPEA加入到反应烧瓶中并搅拌混合，冷却至-78℃，反应30min，然后滴加二氯磷酸二氯酚溶液（63g / 120ML）;滴加反应物并搅拌30分钟。然后，将温度升至-10℃并保持3小时。将55.4g全氟苯酚，35.2g DIPEA溶于200mL二氯甲烷中，滴加到反应溶液中;滴完，搅拌反应，TLC监测反应;反应完成，过滤，过滤滤饼用50mL二氯甲烷洗涤，合并有机相，减压浓缩，用500mL甲基叔丁基醚溶解。滤饼用50mL甲基t洗涤。合并丁基醚和有机相，减压浓缩，得到123.5g粗制的灰白色。粗品用乙酸乙酯和正己烷纯化，65.6细。产量：48％ 参考文献：

• [1] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2016, vol. 7, # 12, p. 1197 - 1201 [2] Patent: CN104610404, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0037; 0038 [3] Patent: WO2013/13009, 2013, A2. Location in patent: Page/Page column 25; 26 [4] Patent: CN104151352, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0025; 0047-0051

合成路线 3（3. 合成：1256490-52-4）

产率：48.1% 合成条件：Stage #1: With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 1 h; Stage #2: With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 4 h; Cooling with ice 实验步骤：加入五氟苯基二氯磷酸酯II（15.1g，50mmol），100ml二氯甲烷，冰浴冷却，控制温度0，缓慢加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（8.4g，50mmol），冰浴，然后缓慢加入三乙胺逐滴加入（15.1g，150mmol），逐渐降至室温并在室温下反应1小时，然后冷却反应浴冰浴50ml苯酚（4.7g，50mmol）和三乙胺（15.1）的溶液。加入g，150mmol）的二氯甲烷溶液，温度反应4小时。反应完成后，通过抽滤除去反应中的不溶性盐，并将滤液减压浓缩。浓缩残余物后，加入乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠水溶液一次，饱和盐水一次，合并有机相，无水硫酸钠。在粗产物之后过滤，减压浓缩至溶剂。用正己烷：乙酸乙酯（4：1）重新悬浮粗产物，得到10.9g N - [（S） - （2,3,4,5,6-五氟苯氧基）]苯氧基磷酰基-L-丙氨酸异丙酯，48.1％，HPLC纯度99.0％ 参考文献：

• [1] Patent: CN106432327, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0037; 0039; 0041; 0043; 0045; 0046; 0047; 0049