化学合成；作为口服生物活性FGFR抑制剂，对FGFR2、FGFR1、FGFR3、RET、DDR2、PDGFRβ、VEGFR和KIT等靶点有抑制活性，用于FGFR异常相关肿瘤（如FGFR2扩增、融合和突变驱动的肿瘤）的治疗研究，在体内外实验中显示出抗增殖和抑制肿瘤生长的效果。
医药
合成路线 1（1. 合成：1234356-69-4）
- 产率：86%
- 合成条件：Stage #1: With sodium hydroxide In 2-methyltetrahydrofuran at 20 - 25℃; for 1 h; Large scale
Stage #2: With triethylamine In 2-methyltetrahydrofuran at 0 - 25℃; for 6 h; Large scale
Stage #3: at 50 - 55℃; for 13 h; Large scale
- 实验步骤：原料：化合物4将甲磺酰氯（MsCl）[CAS 124-63-0] 2-甲氧基乙胺[CAS 109-85-3]试剂：氯化钠（NaCl）的50%氢氧化钠（NaOH）将三乙胺（加入Et₃N）（0258）溶剂：正庚烷乙酸异丙酯（zPrOAc）2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF中）
A 100加仑反应器中加入化合物4（10.4千克，23.2摩尔，1.0当量）和2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF中，132.6公斤，155.2升，15卷）。将1.0M NaOH（48.5L，48.5mol，2.1当量）的溶液一次性加入到浆料中，并将得到的两相混合物在20-25℃下搅拌1.0小时。使各相沉降，除去下层水层，用2.5%NaCl（52L，5体积）洗涤有机层。将有机层浓缩至104L（10体积）并用2-MeTHF（44.0kg，51.5L，5体积）追踪共5次，以获得<0.1%（0.08%）的所需水含量。将2-MeTHF溶液过滤到干净的100加仑反应器中后，加入三乙胺（Et₃N，3.5kg，4.9L，34.8mol，1.5当量），将混合物冷却至0-5℃。在1小时内加入甲磺酰氯（MsCL 4.0kg，2.7L，34.8mol，1.5当量），同时保持内部温度<20℃。一旦完成MsCl的添加，将反应温度调节至20-25℃并将混合物搅拌2小时。HPLC分析表明存在3.7%化合物4。加入另外的Et₃N（0.4kg，mL，0.55L，4.0mol，0.2当量）和MsCl（0.4kg，0.27L，3.5mol，0.15当量），混合物为在20-25℃下搅拌1.5小时。此时，通过HPLC检测0.57%化合物4。加入另外的Et₃N（0.1kg，mL，0.14L，1.0mol，0.05当量）和MsCl（0.1kg，0.07L，1.0mol，0.05当量），并将混合物在20-25℃下搅拌1.5小时。加入水（93.5kg，9体积）并将两相混合物搅拌2.5小时。使各相沉降1小时，然后将水层转移到干净的200加仑反应器中。将水层用2-MeTHF（44.6kg，52.2L，5体积）反萃取，并将上层转移至100加仑反应器中以合并有机层，然后用5%NaCl（51.6kg，5vol）洗涤。将得到的2-MeTHF溶液浓缩至-104L（10体积），然后用2-MeTHF（44.0kg，51.5L，5体积）追踪共5次，以达到<0.1%的所需水含量（0.02%）。在将2-MeTHF溶液抛光过滤到干净的100加仑反应器中后，将含有化合物5的溶液浓缩至52L（5体积）。加入2-甲氧基乙胺（35.8kg，41.4L，4体积），并将所得反应混合物加热至50-55℃。将反应混合物在温度下搅拌13小时，HPLC分析表明完全转化。一旦认为转化完成，将异丙基乙酸酯（iPrOAc，117.8kg，135L，13体积）和水（104kg，10体积）加入反应器中，同时保持温度为50-55℃。搅拌1.5小时后，将水层转移到干净的200加仑反应器中，用iPrOAc（61.8kg，70.9L，7体积）萃取。将上层转移到100加仑反应器中以合并有机层，然后在50-55℃下重新平衡。将合并的有机层用水（4×20.8kg，4×2vol）洗涤，然后真空蒸馏至63L（6体积）。将所得浆液用正庚烷（3×85.0kg，3×124L，3×12vol）追至~6vol，以达到<8.5wt%的残余iPrOAc（1.1wt%）。将浆液用正庚烷（42.7kg，62.4L，6体积）稀释，并在20-25℃下搅拌16.0h，然后过滤。将滤饼用庚烷（2×28.4kg，2×41.5L，2×4vol）洗涤，然后在40-45℃下干燥30小时。获得化合物A（9.4kg，86%收率，96.6%AUC，HPLC），为奶油色固体。
- 参考文献：[1] Patent: WO2017/106639, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 38; 39
