作为Syk抑制剂,用于治疗多种免疫系统紊乱相关疾病,如弥漫性巨大细胞淋巴瘤、自身免疫性关节炎等;在体外实验中抑制Syk依赖的信号通路,诱导细胞凋亡,降低MMP-9 mRNA水平及细胞侵袭能力;在体内实验中有效抑制皮肤反向被动Arthus反应、胶原抗体诱导的关节炎及K/BxN血清转移小鼠模型的临床关节炎。
医药
路线1:
- 步骤:在氮气保护下,将6-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2,2-二甲基-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3-酮(568 kg,1.00 mol当量)与3,4,5-三甲氧基苯胺(402 kg,1.25 mol当量)在N-甲基吡咯烷-2-酮(2835 kg)中混合搅拌,加入水(11 kg)后加热至120℃搅拌10小时;反应完成后冷却至65℃,用4% w/w氢氧化钠水溶液调节pH至8.5,进一步冷却至20℃搅拌至少6小时,过滤;滤饼依次用水(2×1440 kg)和丙酮(2×1140 kg)各洗涤两次,最后在40℃下真空干燥,得到目标化合物(754 kg,91%)。
- 条件:120℃,10小时,氮气氛围,大规模反应。
- 参考文献:[1] Patent: US2015/175639, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0149; 0150; 0151; 0152
路线2:
- 步骤:将N4-(2,2-二甲基-4-[(二叔丁基膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1,4]恶嗪-6-基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺(120 mg,0.173 mmol)溶解于二氯甲烷(10 mL)中,在0℃、氮气氛围下滴加三氟乙酸(1.5 mL),搅拌1.5小时;反应完成后浓缩,干燥并用乙醚研磨,通过制备型HPLC色谱纯化得到目标化合物(53 mg,52%)。
- 条件:0℃,1.58小时,二氯甲烷溶剂,三氟乙酸催化。