881674-56-2 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛

危险性质：否

化学合成

化学合成

路线1：以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈为原料

• 步骤：在四颈烧瓶中加入5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈（10.0g，53.71mmol）、THF（30mL）溶解，加入乙酸（50mL）和水（10mL）；氮气置换后加入阮内镍（Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.，NDHT-90，5mL）；氢气氛下内温15-25℃剧烈搅拌约4小时；氮气置换后滤出阮内镍，残余物用乙酸乙酯（64mL）洗涤；滤液加入乙酸乙酯（36mL），10-40℃下用8N氢氧化钠水溶液（87mL）调pH至6.5-7.5，分液；有机层用5%碳酸氢钠水溶液（50mL）和5%盐水（50mL）洗涤；加入5%盐水（50mL），室温下用6N盐酸调pH至3.0-3.5，搅拌10小时后分液；有机层用5%盐水（50mL）洗涤，减压浓缩至约35g（≤45℃）；加入乙酸乙酯（50mL）再次浓缩至约35g（≤45℃）；室温搅拌1小时后滴加正庚烷（50mL），相同温度搅拌1小时，再0-10℃搅拌1小时；过滤收集晶体，用冷却至5℃的正庚烷（20mL）/乙酸乙酯（10mL）洗涤，50℃减压干燥至恒重。
• 条件：氢气、乙酸；溶剂为四氢呋喃、水；温度15-25℃；反应时间4小时；后续处理涉及pH调节、萃取、洗涤、浓缩、结晶。
• 收率：84.4%
• 参考文献：[1] Patent: US2018/186736, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0139; 0140; 0141；[2] Patent: US2011/306769, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 28；[3] Patent: CN106432191, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0019; 0022; 0023；[4] Patent: CN108558831, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0161-0164

路线2：以(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲醇为原料

• 步骤：将溴酸钠（52g，0.34mol）加入400ml水搅拌溶解作为备用溶液；三颈烧瓶中加入(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲醇（191g，1.0mol）、二氯甲烷400ml、正丁醇400ml、35%硫酸20g（0.07mol）、溴化钠1.2g，冰盐浴冷却至0~5℃，滴加溴酸钠储备液；滴加完毕后继续搅拌3.5h，TLC检测原料反应完成；将反应液转移至单颈烧瓶中，减压除去大部分有机溶剂；旋转浓缩后，将沉淀的黄色固体在水浴中搅拌0.5小时，过滤收集黄色固体，减压干燥。
• 条件：溴酸钠、硫酸、溴、溴化钠；溶剂为二氯甲烷、水、正丁醇；温度0~5℃；反应时间3.5h。
• 收率：95.1%（HPLC含量：98.4%）
• 参考文献：[1] Patent: CN104356043, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0020-0021；[2] Patent: CN106243008, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0049; 0050; 0051; 0052；[3] Patent: US2007/60623, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 22；[4] Patent: WO2006/36024, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 151-152; 288；[5] Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 55, # 9, p. 4446 - 4456

路线3：以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯为原料

• 步骤：将5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯（11.6g）的四氢呋喃溶液（220mL）冷却至-78℃，10分钟内滴加1.5mol/L二异丁基氢化铝的甲苯溶液（100mL）；-78℃搅拌1小时，2分钟内滴加水（10mL）；温热至室温搅拌2小时；加入硅藻土和无水硫酸镁，过滤；滤液减压浓缩得到浅黄色油状物（8.30g）；向该油状物的乙腈溶液（220mL）中加入四正丙基过钌酸铵（1.75g）、N-甲基吗啉N-氧化物（13.5g）和分子筛4A粉末（5g），室温搅拌1.5小时；通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩；残渣用硅胶柱色谱（洗脱液：己烷-乙酸乙酯=7:3→1:1）精制。
• 条件：Stage #1：二异丁基氢化铝；溶剂为四氢呋喃、甲苯；温度-78℃；反应时间1.17小时；Stage #2：四正丙基过钌酸铵、4-甲基吗啉N-氧化物、分子筛；溶剂为乙腈；温度10-35℃；反应时间1.50小时。
• 收率：60%
• 参考文献：[1] Patent: EP2336107, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 0285；[2] Patent: CN105440019, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0042; 0043；[3] Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 55, # 9, p. 4446 - 4456