化学合成
化学合成
路线1：以(2S,4S)-1-羧基-4-巯基吡咯烷为原料
- 步骤：向600mL DMF中加入179.5g(0.55mol)(2S,4S)-1-羧基-4-巯基吡咯烷，降温至0-5℃；加入66.8g(0.66mol)二异丙基乙胺搅拌10分钟；加入89.7g(1.10mol)二甲胺盐酸盐，在0-5℃搅拌3小时；加入500mL冰水沉淀，过滤后滤饼用水洗涤，65℃减压干燥15小时得产物。
- 收率：92.3%
- 纯度：HPLC纯度99.3%
- 参考文献：CN105439932(2016,A,段落0075;0076;0077)；CN105439933(2016,A,段落0062;0063;0064)
路线2：以二硫化物为原料
- 步骤：将15g Bi[(2S,4S)-2-二甲基氨基羰基-1-PNZ-吡咯烷-4-基]二硫化物悬浮于80ml四氢呋喃和80ml水的混合溶剂中；氮气氛下滴加6g正三丁基膦，搅拌30分钟；加入200ml乙酸乙酯和200ml水，收集有机相干燥后蒸发溶剂；残余物加100ml乙酸乙酯结晶，加50ml石油醚过滤干燥得产物。
- 收率：90%
- 产物性质：浅黄色晶体，Mp：118.5-119.5℃，[α]D20=+9.60°(C=1.0,CHCl3)，MS：M+1=354，IR：cm⁻¹ 1705,1650,1515，¹H NMR(CDCl3)：1.90(1H,d),2.97(3H,s),3.08(3H,s),5.19(2H,s),7.48(2H,d),8.15(2H,d)
- 参考文献：WO2007/104219(2007,A1,第17页/页栏)；WO2007/104221(2007,A1,第19-20页/页栏)
路线3：以4-(乙酰硫基)衍生物为原料
- 步骤a：将50g4-硝基苄基(2S,4S)-4-(乙酰硫基)-2-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷-1-羧酸酯悬浮于250mL甲醇中，加入10g乙酰氯；25℃搅拌5小时；加入500mL二氯甲烷和500mL水的混合物，收集有机层用水洗涤，浓缩后异丙醇重结晶得产物。
- 收率a：80%
- PMR(CDCl3)数据a：8.15(d,2H),7.50(d,2H),5.21(s,2H),4.62(m,1H),4.70(m,1H),4.06(t,1H),3.41(t,1H),3.26(t,2H),3.10(s,3H),2.90(s,3H),2.72(t,1H),1.88(1H,br)
- 步骤b：将50g4-硝基苄基(2S,4S)-4-(乙酰硫基)-2-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷-1-羧酸酯悬浮于250mL甲醇中，加入5g乙酰氯；25℃搅拌2.5小时；加入500mL二氯甲烷和500mL水的混合物，收集有机层用水洗涤，浓缩后异丙醇重结晶得产物。
- 收率b：70%
- 参考文献：Synthetic Communications,2006,vol.36,#13,p.1911-1914；WO2007/29084(2007,A2,第11-12页/页栏)；WO2010/97686(2010,A1,第22页/页栏)；US2007/197781(2007,A1,第6页/页栏)；WO2011/141847(2011,A1,第8;10页/页栏)；WO2012/114280(2012,A1,第10页/页栏)
