化学合成
化学合成
路线1：以3-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯为原料
- 产率：80%
- 合成条件：Stage #1: 正丁基锂，四氢呋喃、己烷，-10℃，1小时，惰性气氛；Stage #2: 室温，1小时，惰性气氛
- 实验步骤：氮气下，将3-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯（5.07g，23.6mmol）溶于100ml四氢呋喃，冷却至-10℃，15分钟内加入正丁基锂（2.5M己烷溶液，28ml，70mmol），深红色溶液-10℃搅拌1小时；加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺（3.80g，35.7mmol），室温搅拌1小时；冷却至-10℃，13ml浓盐酸淬灭，50℃搅拌90分钟；冷却后有机相用2N盐酸萃取两次，合并水溶液32%氢氧化钠碱化，乙酸乙酯萃取三次，有机物盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸发，Isolera纯化系统（乙酸乙酯-己烷梯度0:100至50:50）纯化得浅黄色固体（2.5g，18.9mmol，80%产率），纯度100%。
- 表征：1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm2.55（s，3H，Me），6.17（s，1H，H-3），7.03（dd，J=4.9,7.6Hz，1H，H-5），7.82（d，J=7.4Hz，1H，H-4），8.21（d，J=4.7Hz，1H，H-6），11.96（br.s，1H，NH）；UPLC/MS（3分钟）保留时间0.68分钟；LRMS：m/z 133（M+1）
- 参考文献：European Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol.113, p.102-133
路线2：以2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-ium-L-酒石酸盐为原料
- 产率：62%
- 合成条件：氢氧化钠，水，55℃
- 实验步骤：将2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-ium-L-酒石酸盐（S4酒石酸盐）（840g，2.98mol）悬浮于H2O（5L），加热至55℃；加入5M NaOH水溶液（0.67L），反应混合物冷却至25℃再加5M NaOH水溶液（0.67L）；冷却至0℃搅拌1小时，过滤悬浮液，H2O洗涤得2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（245g，62%产率）
- 表征：1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：2.40（3H，s），6.14（1H，s），6.97（1H，dd），7.78（1H，d），8.09（1H，d），11.45（1H，S）；[M+H]+=132.9
- 参考文献：Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2013, vol.21, #21, p.6582-6591
路线3：通用方法
- 产率：36%
- 合成条件：氨、碳酸钾、溴三(1-吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸盐，1,4-二氧六环、二氯甲烷，室温，分子筛
- 实验步骤：向化合物1（1.0当量）和化合物2（1.5当量）的无水DCM（0.2M）溶液中依次加入K2CO3（3.0当量）、4Å分子筛（与cpd.1等重）、PyBrop（1.3当量）；室温搅拌数小时至TLC显示反应完成；过滤反应混合物，母液饱和水稀释，NH4Cl水溶液萃取，EA萃取；合并有机相Na2SO4干燥，真空浓缩，粗产物快速柱色谱（PE/EA 50:1-10:1）纯化得产物3
- 参考文献：Tetrahedron, 2018, vol.74, #30, p.4100-4110
