化学合成；生命科学；医药，抗抑郁药物。Rapastinel (GLYX-13) 是靶向NMDAR甘氨酸位点的部分激动剂，具有持久抗抑郁作用，作为难治性重度抑郁症辅助治疗药物，经静脉给药，是中枢活性酰胺化四肽，在NMDA受体复合物甘氨酸位点作为选择性弱局部激动剂，兼具抑制和增强NMDA受体介导信号转导能力，是强大智识增强剂。
医药
路线1：非催化反应
- 步骤: 向7（31.8g，0.05mol）在DMF（50mL）中的悬浮液中加入C8-SH（22mL）和TBA（25mL），室温搅拌30分钟；加入EtOAc（50mL）使粗产物沉淀，过滤并高真空干燥；正己烷和EtOH（160mL，1:1）重结晶纯化，得白色固体GLYX-13。
- 条件: 20℃，N,N-二甲基甲酰胺（DMF）溶剂，反应时间0.5h。
- 收率: 97%。
- 表征: [α]30D = -112.8（c = 1，H2O）；1H-NMR（400MHz，D2O）δ4.60（dd，J=17.6,7.7Hz，1H）等；13C-NMR（101MHz，D2O）δ174.43等；HRMS（ESI-TOF+）m/z([M+H]+)计算值C18H31N5O6+H+为414.2274，实测值414.2121；Analyt.HPLC：tR=7.00分钟（>99%）。
参考文献: [1] Molecules, 2018, vol.23, #5。
路线2：催化加氢反应
- 步骤: 10%钯碳（50%湿）加入压力反应器，式XII化合物在甲醇中溶解后吸入反应器；环境温度下氢气压力45-60psi，反应6-8小时；HPLC监测反应进程（式XII含量≤2%）；甲醇（Lot-II）制备Hyflow床，氮气氛下过滤；滤液减压蒸馏（浴温<50℃）得粗产物；中性氧化铝柱层析（二氯甲烷、甲醇梯度洗脱）；活性炭处理后过滤，减压蒸馏（浴温<50℃），甲醇和二氯甲烷溶解后活性炭处理，过滤，减压蒸馏得纯品。
- 条件: 20℃，甲醇溶剂，10%钯碳催化剂，氢气压力45-60psi，反应6-8小时；氮气氛，减压蒸馏（<50℃），中性氧化铝柱层析（梯度洗脱）。
- 收率: 43.5%（工业规模2.8kg，产率40-45%）。
- 表征: UPLC纯度>98%，HPLC纯度>97%（单一最大杂质>0.5%的级分合并），甲醇残留≤3000ppm。
参考文献: [1] Patent: WO2017/136348, 2017, A1, Paragraph 00133-00141。
