1103738-19-7 ((3AS,5R,6S,6AS)-6-羟基-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)(吗啉代)甲酮

运输信息：冰袋运输。危险描述：非危险化学品。

化学合成。

化学合成

合成路线 1（1. 合成：1103738-19-7）

• 产率：64%
• 条件：With 4-methyl-morpholine; O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate In tetrahydrofuran at 20℃; for 6.50 h;
• 步骤：（3aS，5R，6S，6aS）-6-羟基-2,2-二甲基四氢呋喃[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸（5.0g，24.5mmol）在THF（100ML）中的溶液，加入TBTU（11.8g，1.5当量）、N-甲基吗啉（NMM，4.1mL，1.5当量），20℃搅拌30分钟；加入吗啉（3.2mL，1.5当量），20℃继续搅拌6小时；过滤，滤饼用THF（10mL）洗涤；真空浓缩有机溶液，硅胶柱色谱（己烷：EtOAc，1:4至4:1）纯化，得4.3g白色固体产物。
• 参考文献：[1] Patent: US2009/30198, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 8 [2] Patent: US2010/16422, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 4 [3] Patent: EP2332947, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 6-7 [4] Patent: EP2661256, 2018, B1. Location in patent: Paragraph 0091 [5] Patent: CN106892948, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0195; 0196; 0197; 0198

合成路线 2（2. 合成：1103738-19-7）

• 产率：82.6%
• 条件：With O‐(1H‐benzotriazol‐1‐yl)‐N,N,N′,N′‐tetramethyluronium tetrafluoroborate In tetrahydrofuran at 20 - 30℃;
• 步骤：酸A（99.9g，0.49mol）加入3L三颈烧瓶，加1L四氢呋喃溶解，依次加TBTU（235.76g，0.74mol）和N-甲基吗啉（NMM，82mL，0.74mol）；室温搅拌反应，过滤，滤饼用200mL×2 THF洗涤；滤液35-45℃减压浓缩至干，加400mL己烷，60-70℃加热1小时，冷却至室温2小时，再0-10℃冷却2小时，过滤得白色固体111.02g。
• 参考文献：[1] Patent: CN108675976, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0069; 0070; 0071 [2] Patent: KR101770302, 2017, B1. Location in patent: Paragraph 0337; 0338

合成路线 3（3. 合成：1103738-19-7）

• 产率：98%
• 条件：With boric acid In toluene for 12 h; Heating / reflux; Industry scale
• 步骤：（3aS，5R，6S，6aS）-6-羟基-2,2-二甲基四氢呋喃[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸（7.85kg，26.9mol）的吗啉盐，加入吗啉（2.40L，27.5mol）和硼酸（340g，5.49mol，0.2eq）到甲苯（31L）中；脱气后氮气下加热回流12小时；冷却至室温，过滤除不溶物，滤饼用甲苯（5L）洗涤；滤液浓缩至约14L，加甲苯（80L）冲洗除过量吗啉，达12L后60-70℃加庚烷（14L）；冷却至室温老化3小时，过滤用庚烷（12L）洗涤，氮气干燥得产物。
• 参考文献：[1] Patent: US2009/30198, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 8 [2] Patent: US2010/16422, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 5 [3] Patent: EP2332947, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 7