化学合成
化学合成
路线1：3-氟苯胺为原料合成
- 步骤：将58g 3-氟苯胺和58mL苯甲醛在80℃加热1小时。然后将200mL硫酸加入到反应混合物中，用冰浴冷却。除去冰浴后，将反应混合物在室温下进一步搅拌直至固体完全溶解。接着将反应混合物用冰浴冷却至0℃，滴加36mL硝酸的120mL硫酸溶液，保持温度在0℃。在0℃下搅拌1小时后，滤出固体并倒入饱和碳酸钾水溶液中。然后加入乙酸乙酯并分离两层。将水相用乙酸乙酯萃取两次。收集有机相，用MgSO4干燥并蒸发。将粗化合物在硅胶上纯化，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到28.65g（35％）所需的中间体A-2-3-氟-4-硝基苯胺。将28.65g中间体A-2溶于236mL 36％的盐酸中。用冰浴将反应混合物冷却至0℃，分批加入13.7g亚硝酸钠。将反应在0℃保持1.5小时，然后与145mL含有10.5mL水和9.3g CuCl2·2H2O的SO2饱和乙酸溶液混合。加完后，移去冷却浴，将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入冰中。滤出固体，得到37.7g中间体B-2 3-氟-4-硝基苯磺酰氯。向含有42mL三乙胺的500mL THF中的53g中间体C-1（PG = Boc，R4 =异丁基）的溶液中分批加入37.7g中间体B-2。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水萃取，然后用5％HCl水溶液和K2CO3水溶液萃取。然后将有机层用MgSO4干燥并蒸发。将粗化合物在硅胶上纯化，得到53g（65％）所需中间体2-a [(1S,2R)-3-[(3-氟-4-硝基苯基)-磺酰基氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸，1,1-二甲基乙基酯。将2g中间体2-a溶解在50mL DMF中，并加入1.85mL异丙基胺。将反应混合物在60℃搅拌过夜，然后浓缩，残余物用EtOAc和盐水的混合物处理。然后将有机层经MgSO4干燥并蒸发，得到2g（91％）所需中间体2-b [(IS,2R)-2-羟基-3-[(2-甲基丙基)[[3-(2-甲基丙基)氨基-4-硝基苯基]磺酰基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸，1,1-二甲基乙基酯，在下一步中不经其它纯化使用。将2g中间体2-b溶解在40mL甲醇中，然后加入1.5g甲酸铵和0.2g炭载钯（10％）。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，然后加入0.5g甲酸铵和0.2g钯炭。三小时后，将混合物在硅藻土上过滤并蒸发。将残余物溶于50mL DCM中，用Na2CO3水溶液，然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发，得到1.3g（68％）中间体2-c [(1S,2R)-3-[[4-氨基-3-[(2-甲基丙基)氨基]苯基]磺酰基]-(2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸，1,1-二甲基乙基酯，无需使用其他净化在下一步。将1.3g中间体2-c溶解在20mL原甲酸乙酯中。将反应混合物在80℃下搅拌5小时，然后浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中并用Na2CO3水溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥并蒸发。将粗化合物在硅胶上纯化，用0至2％甲醇的DCM溶液洗脱，得到0.8g（70％）所需中间体2-d [S,2R]-2-羟基-3-[(2-甲基丙基)[1-(2-甲基丙基)-苯并咪唑-6-基]磺酰基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸，1,1-二甲基乙基酯。将2.6g中间体2-d溶解在异丙醇中的100mL HCl 5N中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩，得到2.5g（94％）脱保护的胺，为HCl盐，N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)[1-(2-甲基丙基)苯并咪唑-6-基]-磺酰胺，盐酸盐（2-e）。将2.5g的2-e和1.5mL的三乙胺溶解在60mL的DCM中。然后加入3.05g 1-[[(3R,3aR,6aR)-六氢呋喃[2,3-b]呋喃-3-基]氧基羰基氧基]-2,5-吡咯烷二酮，并在室温下搅拌反应混合物4个小时。然后将反应混合物用Na2CO3的溶液洗涤
- 收率：35%
- 参考文献：[1] Patent: WO2003/76413, 2003, A1. Location in patent: Page/Page column 28-30 [2] Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1988, p. 681 - 690 [3] Journal of the Chemical Society, 1941, p. 766,767 [4] Patent: US2003/216582, 2003, A1. Location in patent: Page/Page column 6
路线2：N-(3-氟-4-硝基苯基)-2,2-二甲基丙酰胺水解合成
- 步骤：将N-(3-氟-4-硝基-苯基)-2,2-二甲基-丙酰胺（87.0g，0.36mol）在CH2Cl2（400mL）和6N盐酸（800mL）中的混合物加热至回流2小时。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用1000mL乙酸乙酯稀释，分批加入碳酸钾（500.0g）。分离水溶液，有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。减压蒸发除去溶剂；残留物通过硅胶柱色谱纯化（石油醚/乙酸乙酯30：1），得到3-氟-4-硝基苯胺（56.0g，99％）。1H NMR（300MHz，CDCl3）δ8.07（t，J=8.7Hz，1H），7.86（dd，J=2.1,13.2Hz 1H），7.59（brs，2H），7.22（s，1H））。
- 收率：99%
- 参考文献：[1] Patent: WO2010/53471, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 56
路线3：3-氟-4-硝基苯甲酸经Curtius重排合成
- 步骤：将二苯基磷酰基叠氮化物（5.5mmol，1.5g）加入到3-氟-4-硝基苯甲酸（5.4mmol，[1] g）和三乙胺（5.6mmol，0.8mL）在[TERT-BUTYL]醇/二恶烷（60mL）的1：1混合物的溶液中。将反应混合物在95℃下回流2天，蒸发溶剂，得到油状残余物。将残余物溶于乙酸乙酯（100mL）中并用10％柠檬酸、1N NaOH、盐水和H2O洗涤。蒸发溶剂，得到橙色残余物，随后通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到[(TERT-丁氧基)-N-(3-氟-4-硝基苯基)甲酰胺（1.[75MMOL，]0.45g，产量32％）。分离出3-氟-4-硝基苯胺（0.36g，2.3mmol）作为副产物。用三氟乙酸在二氯甲烷中处理[(TERT-丁氧基)-N-(3-氟-4-硝基苯基)甲酰胺，得到另外的[3-氟-4-硝基苯胺]。
- 收率：32%
- 参考文献：[1] Patent: WO2004/14905, 2004, A1. Location in patent: Page 157-158
