101990-70-9 5-氯甲基-2-甲氧基吡啶

运输信息：干冰运输。危险描述：非危险化学品。

化学合成

化学合成

路线1：合成101990-70-9

• 步骤: 在氮气下向搅拌的（6-甲氧基吡啶-3-基）甲醇（75mg，0.54mmol）的二氯甲烷（2mL）溶液中加入三乙胺（0.083mL，0.59mmol），然后加入甲磺酰氯（0.044mL，0.57mmol）。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在二氯甲烷（10mL）和水（10mL）之间分配。有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物88mg（定量收率），为黄色油状物。
• 条件: With methanesulfonyl chloride; triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 1 h; Inert atmosphere
• 产率: 100%
• 参考文献: [1] Patent: WO2016/33445, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0259 [2] Tetrahedron, 2014, vol. 70, # 40, p. 7207 - 7220 [3] Patent: US2006/235225, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 4 [4] Patent: US2007/49632, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 38 [5] Patent: US2011/224225, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 23 [6] Journal of Organic Chemistry, 1991, vol. 56, # 15, p. 4636 - 4645 [7] Patent: US2010/179321, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 4 [8] Organic Letters, 2010, vol. 12, # 21, p. 5004 - 5007 [9] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, # 13, p. 4721 - 4734 [10] Journal of Organic Chemistry, 2011, vol. 76, # 20, p. 8336 - 8346 [11] Patent: WO2011/159554, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 31 [12] Patent: WO2011/159553, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 28 [13] Patent: WO2011/84368, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 55 [14] Organic Letters, 2017, vol. 19, # 14, p. 3895 - 3898 [15] Patent: WO2018/42362, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 41

路线2：合成101990-70-9

• 步骤: 参考实施例28步骤15-氯甲基-2-甲氧基吡啶（化合物A80）将2-甲氧基-5-吡啶甲醛（137mg，0.999mmol）溶解在甲醇（5.0mL）中。在0℃下向其中加入硼氢化钠（37.8mg，0.999mmol），并将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤并减压浓缩后，将残余物溶于二氯甲烷（5.0mL）中。向其中加入三乙胺（278μL，2.00mmol）和甲磺酰氯（116μL，1.50mmol），并将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取2次。有机层用无水硫酸镁干燥。过滤并减压浓缩后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到化合物A80（116mg，产率：74％）。
• 条件: Stage #1: With sodium tetrahydroborate In methanol at 0℃; for 1 h; Stage #2: With ammonium chloride In methanol; water
• 产率: 74%
• 参考文献: [1] Patent: EP2308880, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 56 [2] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, # 13, p. 4721 - 4734

路线3：合成5-氯甲基-2-甲氧基吡啶（3）

• 步骤: 在制备例1中获得的(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇（2）（537.8g，3.86mol）溶解于二甲基甲酰胺（1.6L）中，于氮气保护下，冰浴冷却，1.3小时内缓慢滴加亚硫酰氯（310mL，4.25mol）。滴加完毕后，继续在冰浴中搅拌反应混合物1小时。随后，在温度不超过23℃的条件下，依次向反应混合物中加入甲苯（5.4L）和2N氢氧化钠水溶液（5.4L）。搅拌约10分钟后，分离水层，有机层用水（2.7L）洗涤。减压浓缩有机层至干，残余物中加入甲苯（1.0L）进行共沸蒸馏，最终得到618.8g目标产物5-氯甲基-2-甲氧基吡啶（3），为浅黄色油状物（含量556.3g，收率91.4%）。
• 条件: 氮气保护下，冰浴冷却，滴加亚硫酰氯，继续冰浴搅拌1小时，加入甲苯和2N氢氧化钠水溶液，温度不超过23℃，水洗涤，减压浓缩，甲苯共沸蒸馏
• 产率: 91.4%
• 参考文献: [1] Patent: WO2016/33445, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0259 [2] Tetrahedron, 2014, vol. 70, # 40, p. 7207 - 7220 [3] Patent: US2006/235225, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 4 [4] Patent: US2007/49632, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 38