692058-21-2 1-Boc-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪

1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于医药领域，特别是在药物研发中作为关键结构单元参与多种药物分子的构建。

医药

合成路线 1（1. 合成：692058-21-2）

• 步骤: 将叔丁基-1-哌嗪甲酸酯（1.00g，5.37mmol）和吡啶（0.868mL，10.7mmol）合并在二氯甲烷（27mL）中并冷却至0℃。然后加入三氟乙酸酐（0.910mL，6.44mmol），将反应混合物温热至环境温度并搅拌1小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯（150mL）稀释，并用硫酸氢钾水溶液（2×50mL），饱和碳酸氢钠水溶液（50mL）和盐水（50mL）洗涤，然后经硫酸钠干燥并蒸发至得到4-（2,2,2-三氟乙酰基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（1.50g，99％），为油状物，随时间固化。将4-（2,2,2-三氟乙酰基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（0.908g，3.22mmol）加入到硼烷-四氢呋喃络合物（8mmol）的四氢呋喃（24mL）溶液和反应混合物中加热回流2小时。冷却后，小心地加入2N盐酸（4mL）并搅拌反应混合物直至气体逸出停止，然后用乙酸乙酯（200mL）稀释。然后加入氢氧化钠水溶液（0.2M，75mL）并分离各相。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发。通过柱色谱（用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱）纯化残余物，得到4-（2,2,2-三氟乙基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（0.627g，73％），为白色固体。将盐酸（4.0M，10mL）的二恶烷溶液加入到4-（2,2,2-三氟乙基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（0.736g，2.74mmol）的二恶烷溶液（5mL）中。搅拌反应混合物直至通过薄层色谱分析表明反应完成（约3小时）。蒸发挥发物，将残余物真空干燥，得到1-（2,2,2-三氟乙基）哌嗪（0.631g，95％），为白色固体。
• 条件: Stage #1: With borane-THF In tetrahydrofuran for 2 h; Heating / reflux；Stage #2: With hydrogenchloride In tetrahydrofuran; water；Stage #3: With sodium hydroxide In tetrahydrofuran; water；Stage #4: With hydrochloric acid In dioxane；
• 收率: 73%（4-（2,2,2-三氟乙基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯）；95%（1-（2,2,2-三氟乙基）哌嗪）
• 参考文献: [1] Patent: WO2005/110996, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 45-46 [2] Patent: CN106187838, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0437; 0438; 0439 [3] Patent: WO2006/46031, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 46-47 [4] Patent: CN105461697, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0198; 0199

合成路线 2（2. 合成：692058-21-2）

• 步骤: 将叔丁基哌嗪-1-羧酸酯（2.000g，10.738mmol）、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯（1.625mL，11.275mmol）和Cs₂CO₃（4.198g，12.886mmol）溶解在乙腈（100mL）中，并将溶液在20℃下静置17小时。通过玻璃过滤器过滤反应混合物除去固体，减压浓缩滤液，除去溶剂，用柱层析（二氧化硅，12g柱;乙酸乙酯/己烷= 0％-20％）精制浓缩物，得到所需的浓缩物化合物（2.150g，74.7％），为无色油状物。
• 条件: With caesium carbonate In acetonitrile at 20℃; for 17 h；
• 收率: 74.7%
• 参考文献: [1] Patent: WO2015/137750, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 1910; 1911 [2] Patent: WO2004/41829, 2004, A1. Location in patent: Page 75 [3] Patent: CN108276382, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0462; 0464; 0465; 0466

合成路线 3（3. 合成：692058-21-2）

• 步骤: 在0℃下向三氟乙醇（0.32g，3.22mmol）的DCM（10mL）溶液中加入三乙胺（0.65g，4.82mmol）和三氟甲磺酸酐（1.05g，3.75mmol）的溶液并在相同温度下搅拌持续30分钟。加入叔丁基哌嗪-1-羧酸酯（0.50g，2.68mmol）的DCM（10mL）溶液，将反应混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物用H₂O（20mL）稀释。分离有机层，用H₂O（20mL）洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。获得的粗产物通过柱色谱法（二氧化硅100-200目，0.5至2％MeOH的DCM溶液）纯化，得到4-（2,2,2-三氟乙基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（0.40g，55％），为白色固体。
• 条件: Stage #1: With trifluoromethylsulfonic anhydride; triethylamine In dichloromethane at 0℃; for 0.50 h; Stage #2: at 20℃; for 16 h；
• 收率: 55%
• 参考文献: [1] Patent: WO2017/20010, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0122