化学合成
化学合成
路线1：以市售环氧化物为原料
- 步骤: 将市售环氧化物（2g，9.38mmol）在10mL二氯甲烷中的溶液滴加到0.6mL HF吡啶氟化物（70％）和10mL二氯甲烷的冷却混合物（-10℃）中；滴加完毕后，将混合物在室温下搅拌4小时；用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸钠水溶液洗涤；分离有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤，除去溶剂，得到残余物；通过二氧化硅色谱法使用乙酸乙酯/庚烷（20至50％）纯化残余物，得到标题化合物。
- 条件: 反应温度-10 - 20℃；溶剂为二氯甲烷；使用HF吡啶氟化物作为试剂。
- 产率: 66%
- 参考文献: [1] Patent: US2011/256064, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 19; 20 [2] Patent: EP2377860, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 26 [3] Patent: EP1505067, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 368; 369 [4] Journal of Medicinal Chemistry, 2008, vol. 51, # 13, p. 3692 - 3695 [5] Patent: WO2004/5255, 2004, A1. Location in patent: Page 26-27 [6] Patent: WO2012/66488, 2012, A2. Location in patent: Page/Page column 67 [7] Patent: US2013/231319, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0568 [8] Patent: EP2913324, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0054; 0055
路线2：以4-叔丁基4-乙基-4-氟哌啶-1,4-二甲酸酯为原料
- 步骤: 将氢化铝锂（1M的THF溶液）（2.36mL，2.361mmol）滴加到搅拌的4-叔丁基4-乙基-4-氟哌啶-1,4-二甲酸酯（325mg，1.180mmol）的THF溶液（5.90mL）中，冷却至0℃；10分钟后，加入乙醚（15mL）并通过依次逐滴加入水（0.1mL），10％NaOH（0.1mL）和水（0.3mL）淬灭反应；将混合物在室温下搅拌，滤出沉淀的锂盐，并用新鲜的乙醚洗涤；合并有机滤液，真空除去溶剂，得到澄清的胶状物；将粗产物溶于氯仿中并加载到25 + M Biotage硅胶柱上，色谱纯化，用EtOAc在己烷中的梯度洗脱，得到4-氟-4-（羟甲基）哌啶-1-羧酸叔丁酯。
- : Stage #1: 0℃，四氢呋喃中，0.17小时；Stage #2: 20℃，四氢呋喃和乙醚混合溶剂中，氢氧化钠水溶液处理。
