614730-97-1 1-Boc-4-氟-4-(羟甲基)哌啶

名称和标识

中文名: 1-Boc-4-氟-4-(羟甲基)哌啶
英文名: 1-Boc-4-Fluoro-4-(hydroxymethyl)piperidine
CAS号: 614730-97-1
分子式: C11H20FNO3
分子量: 233.28
中文别名: 1-叔丁氧羰基-4-氟-4-(羟甲基)哌啶; 4-氟-4-羟基甲基-1-哌啶羧酸-1,1-二甲基乙酯; N-BOC-4-氟-4-(羟甲基)哌啶; 4-氟-4-羟甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯; 叔-丁基 4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸基酯
英文别名: tert-butyl 4-fluoro-4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate; 1-PIPERIDINECARBOXYLIC ACID, 4-FLUORO-4-(HYDROXYMETHYL)-, 1,1-DIMETHYLETHYL ESTER; 4-fluoro-4-hydroxymethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester; 1,1-Dimethylethyl 4-fluoro-4-(hydroxymethyl)-1-piperidinecarboxylate

安全说明

运输方式为冰袋运输。危险性质：非危险化学品。海关编码：2933399990。未提供明确暴露限值及防护要点。

用途与制备

化学合成

路线1：以市售环氧化物为原料

步骤: 将市售环氧化物（2g，9.38mmol）在10mL二氯甲烷中的溶液滴加到0.6mL HF吡啶氟化物（70％）和10mL二氯甲烷的冷却混合物（-10℃）中；滴加完毕后，将混合物在室温下搅拌4小时；用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸钠水溶液洗涤；分离有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤，除去溶剂，得到残余物；通过二氧化硅色谱法使用乙酸乙酯/庚烷（20至50％）纯化残余物，得到标题化合物。
条件: 反应温度-10 - 20℃；溶剂为二氯甲烷；使用HF吡啶氟化物作为试剂。
产率: 66%
参考文献: [1] Patent: US2011/256064, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 19; 20 [2] Patent: EP2377860, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 26 [3] Patent: EP1505067, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 368; 369 [4] Journal of Medicinal Chemistry, 2008, vol. 51, # 13, p. 3692 - 3695 [5] Patent: WO2004/5255, 2004, A1. Location in patent: Page 26-27 [6] Patent: WO2012/66488, 2012, A2. Location in patent: Page/Page column 67 [7] Patent: US2013/231319, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0568 [8] Patent: EP2913324, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0054; 0055

路线2：以4-叔丁基4-乙基-4-氟哌啶-1,4-二甲酸酯为原料

步骤: 将氢化铝锂（1M的THF溶液）（2.36mL，2.361mmol）滴加到搅拌的4-叔丁基4-乙基-4-氟哌啶-1,4-二甲酸酯（325mg，1.180mmol）的THF溶液（5.90mL）中，冷却至0℃；10分钟后，加入乙醚（15mL）并通过依次逐滴加入水（0.1mL），10％NaOH（0.1mL）和水（0.3mL）淬灭反应；将混合物在室温下搅拌，滤出沉淀的锂盐，并用新鲜的乙醚洗涤；合并有机滤液，真空除去溶剂，得到澄清的胶状物；将粗产物溶于氯仿中并加载到25 + M Biotage硅胶柱上，色谱纯化，用EtOAc在己烷中的梯度洗脱，得到4-氟-4-（羟甲基）哌啶-1-羧酸叔丁酯。
条件: Stage #1: 0℃，四氢呋喃中，0.17小时；Stage #2: 20℃，四氢呋喃和乙醚混合溶剂中，氢氧化钠水溶液处理。
产率: 69%
参考文献: [1] Patent: WO2009/44162, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 247 [2] Patent: WO2010/22076, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 95 [3] Patent: WO2012/24179, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 64 [4] Patent: WO2011/103091, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 101 [5] Patent: WO2017/60874, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 00600-00601 [6] Patent: US2017/101406, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 1648; 1650 [7] Patent: WO2008/124323, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 54

路线3：以1-（叔丁氧基羰基）-4-氟哌啶-4-羧酸为原料

步骤: 向1-（叔丁氧基羰基）-4-氟哌啶-4-羧酸（5.00g，20.20mmol）的四氢呋喃（100mL）溶液中加入硼烷四氢呋喃络合物（30.3mL，30.30mmol，1.0M）的溶液；将反应混合物回流16小时，然后加入另外24mL硼烷四氢呋喃络合物并继续回流16小时；冷却至环境温度后，将反应混合物倒入冰冷的水（50mL）和饱和氯化铵（100mL）中，用乙酸乙酯（3×100mL）萃取，经无水硫酸钠干燥并过滤；浓缩滤液，得到标题化合物。
条件: 四氢呋喃中，回流32小时（分两次加入硼烷四氢呋喃络合物）。
产率: 98%
参考文献: [1] Patent: WO2015/78374, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 415 [2] Patent: US2016/340309, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0341; 0342

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