944317-92-4 4-氟-1-溴-2-甲氧基-5-异丙基苯

运输信息：常温运输。危险描述：非危险化学品。未提供明确暴露限值及防护要点。

化学合成。

化学合成

路线1：一锅法制备1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯（BrMIP）

• 步骤: 向2L圆底烧瓶中加入3M MeMgCl的THF溶液（600mL，1.80mol），冷却至-10℃，滴加苯乙酮FMAP的无水DCM溶液（170g，1.01mol，800mL），保持内部温度低于0℃；0℃老化2小时后，用2M HCl（aq）（900mL）淬灭，保持内部温度低于20℃；20℃老化1小时后切割各层，有机相经水（1000mL）和盐水（800mL）洗涤，减压浓缩至220g（含FMOL和MIPEN，比例5:6，总分析量0.97mol）。取部分浓缩物（94mL，73g，~0.42mol）用MeOH稀释，N₂吹扫后加入5% Pd-C（1.70g，0.2mol%）；H₂吹扫后50℃、3巴反应至HPLC完成，Celite过滤催化剂；滤液转移至新烧瓶，分批加入1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲（60.7g，208mmol），保持温度低于40℃；加完后反应8小时至HPLC完成，用NaHSO₃（5.0g）淬灭并混合15分钟；溶液浓缩至1/5体积，用水（500mL）稀释，石油醚（300mL）萃取，有机相经水（500mL）、1M NaOH（aq）（250mL）、水（500mL）和盐水（200mL）洗涤，Na₂SO₄干燥，减压除溶剂得BrMIP（93.03g，收率91%）。
• 条件: 反应分两阶段：第一阶段-10℃至0℃，第二阶段50℃、3巴（H₂还原）；溴化阶段40℃以下；淬灭用NaHSO₃；萃取用石油醚。
• 收率: 91%（以FMAP计）
• 参考文献: [1] Patent: WO2012/85133, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 45-46

路线2：催化加氢溴化法制备BrMIP

• 步骤: 用N₂吹扫BrMIPEN（1.58g，6.4mmol）和62% HBr（0.15mL）的MeOH（15mL）溶液，加入5% Pd-C（0.05mol%）；H₂吹扫后20℃、60PSI反应0.25小时至HPLC完成；Celite过滤催化剂，减压除溶剂得BrMIP（1.56g，98%）。
• 条件: 20℃、60PSI（H₂），0.25小时；催化剂5% Pd-C（0.05mol%）；淬灭未明确提及。
• 收率: 98%
• 参考文献: [1] Patent: EP2468735, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 34 [2] Patent: WO2013/91696, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 41 [3] Patent: CN106083536, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0047; 0048

路线3：TFA催化硅烷化法制备BrMIP

• 步骤: 向烧瓶中加入四甲基二硅氧烷（17mL，0.1mol）和1,2-二氯乙烷（65mL），冷却至-20℃，加入TFA（10mL）；滴加式4的甲醇（26.3g，0.1mol，DCE 90mL）溶液，保持内部温度低于-10℃；-10℃老化15分钟后转移至饱和NaHCO₃（120mL），搅拌5分钟切割各层；底部有机层经饱和NaHCO₃（2×100mL）和盐水（50mL）洗涤，Na₂SO₄干燥，减压除溶剂得棕色油状物（26.3g），经10cm Vigreux柱蒸馏（102-104℃，5mbar）得BrMIP（15.2g，收率62%）。
• 条件: 反应温度-20至-10℃，0.25小时；淬灭用饱和NaHCO₃；蒸馏条件102-104℃、5mbar；产物含约5%硅氧烷污染。
• 收率: 62%
• 参考文献: [1] Patent: WO2013/91696, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 38 [2] Journal of Organic Chemistry, 2011, vol. 76, # 5, p. 1436 - 1439 [3] Patent: EP2468735, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 32 [4] Patent: EP2468735, 2012, A1 [5] Patent: WO2013/91696, 2013, A1