以2-氯-3-氨基-6-甲氧基吡啶为原料合成2,3-二氯-6-甲氧基吡啶的中间体或原料
化学合成
路线1：以3-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶为原料合成2,3-二氯-6-甲氧基吡啶
- 步骤: 将3-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶（500mg，3.17mmol）溶解/悬浮于圆锥瓶中；在-5℃下搅拌盐酸（10mL），同时在10分钟内滴加亚硝酸钠（1.09g，15.82mmol）的水（5mL）溶液；继续搅拌10分钟后，在5分钟内分批加入氯化铜（3.13g，31.65mmol）；将深色泡腾混合物在-5℃下搅拌20分钟，然后移去冷却浴，在环境温度下搅拌3小时；反应完成后，用水（100mL）稀释，用5N氢氧化钠水溶液碱化至pH 10-11，并用乙醚（3×50mL）萃取；合并萃取液，用盐水洗涤，干燥（MgSO₄）并真空浓缩；通过硅胶色谱法纯化粗产物，用EtOAc：庚烷（1：9，v/v）作为洗脱剂，得到产物。
- 条件: Stage #1: 盐酸、亚硝酸钠，水，-5℃，0.33h；Stage #2: 氯化铜，水，-5 - 20℃，3.42h；Stage #3: 氢氧化钠，水
- 产率: 41%
- 参考文献: [1] Patent: WO2007/39563, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 26 [2] Patent: US2007/112019, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 13/2 [3] Patent: WO2005/7648, 2005, A2. Location in patent: Page 87
路线2：以3-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶盐酸盐为原料合成2,3-二氯-6-甲氧基吡啶
- 步骤: 将3-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶盐酸盐（6.2g，31.6mmol）溶解于盐酸（100mL）中，冷却至5℃；在此温度下，在30分钟内加入NaNO₂（10.9g，158mmol）的水（50mL）溶液；搅拌15分钟后，在30分钟内缓慢加入CuCl（31.3g，316mmol）；在室温下继续搅拌；在10小时内缓慢加入氨（25%水溶液，150mL）；用叔丁基甲基醚（3×50mL）萃取反应混合物，干燥有机相并蒸发；将粗产物溶于正庚烷（50mL）中，通过硅胶（25g）柱层析，用正庚烷（250mL）洗脱；蒸发滤液，将固体真空干燥，得到产物。
- 条件: 盐酸、亚硝酸钠、氯化铜、氨，水，20℃，16h
- 产率: 60%
- 参考文献: [1] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2018, vol. 26, #4, p. 970 - 976
通用合成步骤（与路线1类似）
- 步骤: 将3-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶（500mg，3.17mmol）溶解或悬浮于锥形瓶中；在-5℃下搅拌盐酸（10mL），同时在10分钟内缓慢滴加亚硝酸钠（1.09g，15.82mmol）的水溶液（5mL）；继续搅拌10分钟后，在5分钟内分批加入氯化铜（3.13g，31.65mmol）；将反应混合物在-5℃下搅拌20分钟，随后移除冷却浴，在室温下继续搅拌3小时；反应完成后，用蒸馏水（100mL）稀释，用5N氢氧化钠水溶液调节pH至10-11，然后用乙醚（3×50mL）萃取；合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩；通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：庚烷（1：9，v/v），得到目标产物。
- 条件: 盐酸、亚硝酸钠、氯化铜、氢氧化钠，水，-5℃至室温
- 产率: 41%
- 参考文献: [1] Patent: WO2007/39563, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 26 [2] Patent: US2007/112019, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 13/2 [3] Patent: WO2005/7648, 2005, A2. Location in patent: Page 87
