化学合成
化学合成
路线1：3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
- 步骤: 将3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（10g，54.05mmol）在1,1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺（120mL）中的悬浮液在105℃下搅拌1小时，冷却至0℃。在室温下，真空除去溶剂，并通过硅胶色谱柱（DCM/MeOH=60/1-20/1）纯化残余物，得到目标产物。
- 条件: 105℃；1小时；溶剂为1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺（或N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛）；纯化方法为硅胶柱色谱（洗脱剂：DCM/MeOH=60/1至20/1）。
- 收率: 83%。
- 参考文献: [1] Patent: WO2016/44641, 2016, A2. Location in patent: Paragraph 00377；[2] Heterocycles, 2002, vol. 56, #1-2, p. 257-264；[3] Patent: US2013/237538, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0308；[4] Patent: US2013/237537, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0292-0293；[5] Patent: WO2007/97931, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 32；[6] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2013, vol. 23, #19, p. 5361-5366；[7] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2015, vol. 25, #24, p. 5767-5771；[8] Patent: CN105622612, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0126; 0127；[9] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 59, #23, p. 10498-10519；[10] Patent: EP3144310, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0085-0086；[11] Patent: WO2017/158381, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 73；[12] Patent: US9951069, 2018, B1. Location in patent: Page/Page column 14-15
路线2：3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
- 步骤: 将70kg四氢呋喃加入到200L反应容器中，加入6.9kg 1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷酮，然后加入13.5kg DMF-DMA，搅拌并加热回流3小时，TLC片监测反应后，冷却至室温，减压浓缩，干燥，得到目标产物。
- 条件: 加热回流（四氢呋喃为溶剂，N,N-二甲基乙酰胺为反应试剂）；3小时；大规模生产（200L反应容器）。
- 收率: 81.5%。
- 参考文献: [1] Patent: CN105348286, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0049；[2] Patent: CN106543187, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0167-0169
路线3：3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
- 步骤: 将3-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁基（40g，216mmol）溶于300ml DMF-DMA中，在105℃下加热40分钟，冷却和减压蒸发溶液，使用己烷处理，过滤并得到目标产物。
- 条件: 105℃；40分钟；溶剂为DMF-DMA；后处理为己烷处理、过滤、干燥。
- 收率: 41g（未明确原料量对应的收率，但产物量为41g）。
- 参考文献: [1] Patent: CN106543189, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0105; 0106；[2] Patent: CN106543188, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0100; 0102; 0102
