化学合成。
化学合成
路线1：以4,6-二氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-胺为原料合成
- 步骤: 在5分钟内将亚硝酸钠（5.28g，76.5mmol）的水（17mL）溶液滴加到搅拌的4,6-二氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-胺（11.3g，52mmol）的次磷酸（50wt.%水溶液，150mL）溶液中，保持反应温度在0℃至50℃之间；将反应混合物逐渐升温至室温并继续搅拌40分钟；随后将混合物置于冰浴中冷却至0℃至50℃，通过加入氢氧化钠水溶液（55g溶于100mL水）调节pH至>10；过滤所得悬浮液，滤饼用水洗涤后抽吸干燥，得到产物。
- 条件: 反应温度0-50℃，反应时间0.75小时（滴加阶段）+40分钟（室温搅拌）；使用次磷酸（50wt.%水溶液）和亚硝酸钠作为反应物，氢氧化钠水溶液调节pH。
- 收率: 97%。
- 参考文献: [1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009, vol. 19, #10, p. 2646-2649；[2] Patent: WO2006/122137, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 71；[3] Patent: WO2006/53166, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 57
路线2：以2,6-二氯-4-N-甲基吡啶-3,4-二胺为原料合成
- 步骤: 将2,6-二氯-4-N-甲基吡啶-3,4-二胺（250mg，1.30mmol，1.00当量）和原甲酸三乙酯（5mL）的甲醇（10mL）溶液在55℃下搅拌16小时；用水淬灭反应；用氢氧化钠（1M）调节溶液pH至9；用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。
- 条件: 反应温度55℃，反应时间16小时；使用原甲酸三乙酯和甲醇作为溶剂体系，氢氧化钠调节pH。
- 收率: 84%。
- 参考文献: [1] New Journal of Chemistry, 2016, vol. 40, #11, p. 9194-9204；[2] Patent: US2015/57260, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0557; 0558；[3] Patent: WO2006/122137, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 74；[4] Patent: WO2006/122137, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 73-74
路线3：以4,6-二氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-胺为原料合成
- 步骤: 第一阶段：将4,6-二氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-胺（2.4g，10.8mmol）、SnCl2·2H2O（9.7g，43mmol）和浓HCl（20ml）的甲醇（80ml）溶液回流1小时；真空除去挥发物后，将残余物溶于甲醇（80ml）中，加入原甲酸三甲酯（10ml），继续加热30分钟；真空除去挥发物后，将残余物在乙酸乙酯（200ml）和2N NaOH（150ml）之间分配，有机层用水洗涤，2N NaOH（150ml）和盐水（100ml）洗涤，MgSO4干燥并浓缩。
- 条件: 第一阶段反应温度回流（约65℃），反应时间1小时；第二阶段加入原甲酸三甲酯，继续加热30分钟；使用SnCl2·2H2O和浓HCl作为还原剂体系，原甲酸三甲酯作为反应试剂，NaOH调节pH。
- 收率: 97%。
- 参考文献: [1] Patent: WO2006/53166, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 59
